치료 어려운 '간암'…면역요법 반응 높이는 새로운 전략 선봬

간암 매커니즘 불분명해 PD-L1에 반응 불충분, 미세 환경 극복할 수 있는 단초 될 수 있어

면역관문억제제로도 항암효과를 보기 힘든 간암 치료에 반응률을 높이는 치료 전략이 주목받고 있다.

최근 몇 년간 항암 면역 요법은 매우 유망하고 종양학 접근법으로 대두되고 있다. CTLA-4, PD-L1, PD-1등 대표적인 면역체크포인트를 활용한 면역관문억제제가 옵디보나 키트루다와 신약 개발로 이어지고 있다.

그러나 PD-1/PD-L1 억제 기전을 이용한 면역요법은 간암 환자에 적용했을 때는 반응률이 낮고 기저 매커니즘이 불분명하게 나타나 치료에 어려움을 겪고 있다.

이 가운데 최근 미국 샌디에이고 대학 생물과학과 Gen-Sheng Feng 연구진은 간학회지(Hepatology) 12월호를 통해 간암 치료에 항 PD-L1항체(αPD-L1요법)가 제대로 반응하지 못하는 이유는 종양의 기원이나 종류와 상관없이 독특한 간의 미세 환경 때문이라는 연구 결과를 발표했다.

연구를 주도한 Feng 연구진은 특정한 간종양 미세 환경을 해부하는 데 있어서 상세한 분자 및 세포 메커니즘은 아직 규명되지 않았지만 이번 연구를 통해 면역을 억제하는 간 환경을 극복할 수 있는 방법을 제시할 수 있다고 평가했다.

Feng 연구진은 간과 다른 위치에 있는 종양에 d폴리라는 합성 dsRNA 분자를 사용해αPD-L1 차단의 효과를 비교했다. 연구진은 두 개의 쥐 종양 모델을 만들었는데 하나는 피부 아래에서, 다른 하나는 간에서 종양이 자라게 했다. 각각의 쥐에게 MC38 대장암(CRC) 세포를 접종해 피하 종양을 생성하게 했고, 간에는 정맥이나 CRC 세포의 비장주사로 투여했다.

종양을 가진 생쥐에게 αPD-L1, 폴리노신산:(폴리사이티딜산)을 복강 내 주입했다. αPD-L1 단일요법은 피하 종양의 성장을 유의미하게 억제했지만 전이성 간 종양에는 아무런 영향을 주지 않았다. 다만 αPD-L1과 폴리노신산을 혼용한 치료제를 주입했을 때는 선천적 면역세포를 자극해 간에서 종양 진행을 강하게 억제했다.

결합요법은 골수성유래억제세포(MDSC)를 효과적으로 하향 조정하였으나 간종양과 전체 간으로 침투한 M1/M2 대식세포, CD8/CD4 및 CD8/Treg 세포의 비율을 상승시켰다. 결과적으로 폴리사이티딜산(polyIC)에 의해 선천적 면역세포가 활성화되고 종양 재발에 대한 저항력이 생긴 것이다. 연구진은 이는는 PD-1/PD-L1 차단에 의한 세포독성 T세포의 최적 활성화를 위한 선천적 내성 강화 요건을 의미한다고 설명했다.

Feng 연구진은 “결합 면역 치료의 성공은 다양한 선천적 및 적응적 면역 세포 활동의 조정된 억제 또는 활성화로 나타난다”며 “간암 치료에 면역요법이 높은 반응을 보일 수 있다는 가능성을 확인한 이번 연구를 통해 간암 환자들이 임상적 혜택을 볼 수 있을 것”이라고 전망했다.