피알지에스앤텍 "교모세포종 성장 99% 억제…'p53 복원' 펩타이드 개발"

PRG-G-02, EGFR 변이에 따른 p53 기능 저하 공략…기존 EGFR 억제제와 차별화 두개내 종양모델 42일째 성장 억제율 99.69%…테모졸로마이드 병용 99.80% 지질나노입자 없이 세포 내 유입·50g 합성 확인…뇌 전달·반복투여 안전성 검증 과제

피알지에스앤텍 김배훈 연구본부장.©약업신문=허지수 기자

피알지에스앤텍 김배훈 연구본부장이 '제7회 희귀유전질환 심포지엄'에서 발표하고 있다.©약업신문=허지수 기자

피알지에스앤텍이 교모세포종(GBM)의 표피성장인자수용체(EGFR) 변이에 따른 항암제 내성을 극복하기 위한 펩타이드 신약 후보물질 'PRG-G-02'의 전임상 연구 결과를 공개했다. 암세포의 생존을 돕는 EGFR 변이가 종양억제단백질 p53의 기능을 방해하는 기전을 찾아내고, 이를 차단하는 펩타이드를 개발했다. 세포실험에서 p53 활성 회복을, 동물모델에서 종양 성장 억제 효과를 확인했다.

피알지에스앤텍 김배훈 연구본부장은 12일 부산 벡스코에서 열린 '제7회 희귀유전질환 심포지엄'에서 '교모세포종의 새로운 병리학적 기전 표적화(Targeting a Novel Pathological Mechanism in Glioblastoma)'를 주제로 이 같은 연구 성과를 발표했다.

이번 심포지엄은 희귀유전질환심포지엄 조직위원회가 주최하고, 부산대학교 장수·해양바이오 혁신인력 양성 교육연구단과 국립대학육성사업, 기술지주, 산학협력단, 부산대학교가 주관했다. 약업신문도 희귀질환 치료 사각지대 해소라는 취지에 공감해 2022년부터 5년째 현장 취재를 이어오며, 국내외 연구 성과와 치료제 개발, 환자단체 활동을 조명하고 있다.

교모세포종은 주변 뇌 조직으로 침윤하며 빠르게 성장하는 악성 뇌종양이다. 대표적인 표준치료 임상시험에서 방사선치료와 테모졸로마이드(TMZ) 병용군의 전체생존기간 중앙값은 14.6개월이었다. 수술과 방사선치료, 항암제가 주요 치료법이지만 재발 위험이 높다. 특히 혈액뇌장벽(BBB)에 따른 약물전달 한계와 종양 내 이질성, 항암제 내성이 치료를 어렵게 한다.

EGFR 변이가 p53 기능 억제…새로운 항암제 내성 기전 공략

피알지에스앤텍 연구진은 교모세포종에서 빈번하게 발생하는 EGFR 세포외 도메인(ECD) 변이에 주목했다. 교모세포종에서 EGFR 유전자 증폭은 약 40~50%, EGFRvIII 변이는 약 20~30%, A289V·G598V 등 ECD 점돌연변이는 약 15%에서 관찰된다. 이들 유전자 변화는 동일 환자에서 중복될 수 있다.

김배훈 연구본부장은 “전체 교모세포종 환자의 절반 정도가 다양한 형태의 EGFR 관련 변이를 지니고 있다”며 “해당 기전을 억제하면 광범위한 환자군에게 새로운 치료 대안이 될 수 있다”고 설명했다.

기존 EGFR 티로신키나아제 억제제(TKI)는 암세포의 성장 신호를 차단한다. 그러나 교모세포종에서는 약물이 뇌에 충분히 도달하지 못하거나, 암세포가 MET·PDGFR 등 다른 신호전달 경로를 이용하면서 치료 효과가 제한될 수 있다.

연구진은 EGFR ECD 변이체가 암세포의 종양억제 기능까지 방해한다는 새로운 기전을 제시했다. p53은 DNA가 손상된 세포의 증식을 멈추거나 세포사멸을 유도하는 단백질이다. 특정 EGFR 변이체는 활성화된 p53과 결합해 p53의 안정성을 떨어뜨리고, 항암제에 의한 세포사멸 반응을 억제하는 것으로 나타났다.

김 본부장은 “EGFR 변이를 도입한 교모세포종 세포에서 항암제 처리 후에도 p53 활성화가 충분히 나타나지 않는 현상을 관찰했다”고 말했다.

p53 기능 되살리는 펩타이드…종양 성장 99.69% 억제

이를 극복하기 위해 개발한 물질이 PRG-G-02다. 활성 p53의 일부 구조를 모방한 '미끼 펩타이드(Decoy peptide)'로, 변이 EGFR이 정상적인 p53 대신 해당 펩타이드와 결합하도록 유도한다. 이를 통해 암세포 안에 존재하는 p53의 기능을 회복시키는 방식이다.

연구진은 초기 후보물질 PRG-G-01에 D형 아미노산을 활용해 안정성과 세포 수준의 효능을 개선했다. D형 아미노산은 일반적인 단백질을 구성하는 L형 아미노산과 구조가 반대인 거울상 이성질체로, 펩타이드가 체내 효소에 의해 쉽게 분해되는 문제를 줄이는 데 활용된다.

김 본부장은 “단백질분해효소에 대한 안정성과 세포 수준의 효능을 개선해 최소 유효농도를 기존 200ng/mL에서 50ng/mL로 낮췄다”고 설명했다. 동일한 세포실험 조건에서 기존보다 4분의 1 농도로 효과를 나타냈다는 의미다.

항종양 효과는 두개 내 교모세포종 동소이식 마우스 모델에서 확인했다. 시험 42일째 대조군 대비 종양 성장 억제율은 테모졸로마이드 단독투여군 81.72%, PRG-G-02 단독투여군 99.69%, 두 약물 병용투여군 99.86%였다. 테모졸로마이드는 5mg/kg을 경구투여하고, PRG-G-02는 5mg/kg을 정맥투여했다.

김 본부장은 “투여 중단 후 2주 동안에도 종양 재성장이 억제되는 양상을 관찰했다”고 밝혔다. 치료 중단 이후에도 항종양 효과가 유지될 가능성을 보여준 결과다. 다만 실제 환자에서의 치료 효과는 임상시험을 통해 검증해야 한다.

LNP 없이 세포 내 유입…4개월 반복투여·50g 합성 확인

PRG-G-02는 별도의 지질나노입자(LNP) 없이도 세포 안으로 들어가는 특성을 보였다. 연구진은 EGFR을 통한 세포 내 섭취(Endocytosis)가 약물 유입에 관여한다는 사실을 확인했다.

다른 치료물질을 세포 안으로 전달하는 기술로도 활용 가능성을 확인했다. PRG-G-02 기반 전달 펩타이드 'SMAPF'에 형광단백질을 결합한 GST-GFP-SMAPF 실험에서 시간에 따른 세포 유입이 관찰됐다. 다만 이러한 결과가 실제 생체에서 BBB를 통과해 뇌종양까지 약물을 충분히 전달할 수 있음을 입증하는 것은 아니다.

안전성 평가에서도 초기 결과를 확보했다. 김 본부장은 “안전성 평가를 위한 마우스 실험에서도 최대 50mg/kg을 단회 투여했을 때 뚜렷한 이상 징후가 관찰되지 않았다”고 언급했다. 해당 시험은 정맥투여로 진행됐다. 초기 후보물질 PRG-G-01은 반복투여 과정에서 면역 쇼크에 의한 사망 사례가 발생했지만, PRG-G-02는 주 2회씩 4개월간 실시한 사내 동물시험에서 뚜렷한 독성 소견이 관찰되지 않았다.

제조 가능성도 확인했다. 김 본부장은 “고상 펩타이드 합성(SPPS) 방식으로 제조사 3곳에서 순도 98% 이상의 펩타이드를 확보했으며, 이 가운데 한 제조사에서는 50g 규모의 생산을 확인했다”며 “물 또는 인산완충식염수(PBS)에서의 용해도는 약 12.5mg/mL다”라고 설명했다.

PRG-G-02는 현재 전임상 개발 단계다. 향후 뇌종양 조직 내 약물 전달과 반복투여 안전성, EGFR 변이별 치료 효과를 추가 검증할 계획이다. 김 본부장은 “작용기전에 기반해 표적 부위를 찾고 후보물질을 도출했다”며 “추가 최적화가 필요하지만, 이를 활용한 치료물질 전달 가능성까지 확인했다”고 강조했다.