차세대 ALL 치료제, ‘사이토카인 신드롬’ 해결이 관건

CAR-T 등장으로 치료 부작용 ↓…한계점 극복 위한 법‧경제적 개선 필요

급성림프구성백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)에 효과적인 4세대 치료제로 키메릭 항원 수용체(CAR-T)가 떠오르고 있지만, 한계점인 ‘사이토카인 신드롬’ 여전히 극복해야 할 숙제인 것으로 나타났다.

듀크대학교(Duke University) 곽승화 연구원은 BRIC 동향리포트에 게재된 ‘급성림프구성백혈병(Acute lymphoblastic leukemia)의 연구동향’ 보고서에서 현재 ALL의 약물 개발 상황에 대해 설명했다.

곽 연구원은 “ALL 치료의 핵심은 관해다. 관해 상태가 되어야 조혈모세포이식도 수행할 수 있으며 건강한 조혈모세포를 이식해 새로운 골수와 혈구를 형성 시킬 수 있게 하여 백혈병을 극복 시킬 수 있는 것”이라고 말했다.

일부 필라델피아 염색체가 양성인 급성 림프구성 환자(BCR-ABL1)는 표준 관해 유도법에 타이로신 카이네이즈(tyrosine kinase) 약물인 글리백(Gleevec)이나 BMS의 스프라이셀(성분명 다사티닙)을 병용 투여해 효과를 보이고 있다. 

그렇다면 신약은 어떤 치료방향을 갖고 있을까. 대표적인 단일클론항체 즉 표적 항암제는 이노투주맙(상품명 베스폰사)과 블린 사이토(Blinatumomab) 두 가지 종류가 있다. 두 치료제 모두 재발성 또는 불응성 B 세포 전구체 급성 림프모구 백혈병을 치료하는 데 사용되며 두 번째 관해 상태에 치료법에 효과적이다. 

다만 이노투주맙의 경우 간 문제를 일으키는 단점 및 혈액 세포를 낮추는 문제도 가지고 있고, 블린 사이토는 골수 안에 암세포가 많이 남아 있는 환자이거나, 골수 외 다른 조직에 병이 있는 경우에는 잘 듣지 않는 경우가 종종 발생한다는 단점이 있다.

이후 개발된 4세대 항암제 면역 세포 치료제의 일종인 CAR-T 치료제는 환자 자신의 몸 속에 있는 면역세포를 이용한다는 점에서 기존 항암제와 차별점이 있으며 정상 세포 손상은 최소화 하면서 효과적으로 암세포를 사멸 시키는 매커니즘을 가지고 있다.

일례로 2019년 시장에 출시된 B세포 특이 항원인 CD19을 표적하는 CAR-T세포 치료제인 노바티스(Norvatis)의 킴리아와 길리어드(Gliead Sciences)가 인수한 카이트의 예스카타(Yescarta)가 있다. 이들은 난치성 B세포 유래 혈액암에서 주목할 만한 효과를 보이며 2017년 미국 FDA의 승인을 받았다. 

뿐만 아니라 길리어드 산하 카이트파마는 2020년 7월 24일FDA로부터 재발성 또는 불응성 외투세포림프종(MCL) 치료를 위한 첫 번째 CAR-T 세포 치료제 테카르투스(TecartusTM)의 승인을 획득했다. 

곽 연구원은 “이러한 결과들은 향후 임상 결과 가능성에 대한 긍정적인 신호탄을 의미하는 것”이라며 “더불어 주 표적 대상인 항원 CD19, CD20은 급성 림프구성 백혈병 환자의 백혈병 세포에서 과다 발현하고 있다고 알려져 있기 때문에 바이오마커의 개발과 더불어 이 분야의 연구도 더욱 활기를 보일 수 있을 것이라 기대 된다”고 언급했다. 

다만, 그는 아직까지도 CAR-T를 치료제로 쓰기엔 아직 보완해야 될 부분들이 존재하고 있다는 입장이다.

그는 “가장 큰 문제로 꼽히는 것은 과다 활성화되는 면역 반응이다. ‘사이토카인 신드롬(cytokine syndrome)’이라고도 불리는 이 부작용은 T세포가 면역 활성물질을 과다하게 분비함에 따라 나타난다”며 “이를 극복하기 위해 일부 환자들에게 사이토카인 억제제를 병용 투여하는 방식을 사용 한다”고 말했다. 

이에 그는 가장 이상적인 키메릭 항원 수용체 치료제의 특징으로 △면역 억제적 환경에서도 암세포에 대해 높은 살상 능력을 보일 수 있고 △항원 특이적으로 뛰어난 증식 기능을 보이며 △일정 기간 이상 체내에서 유지되는 생존 능력이 있어야 한다고 언급했다. 

곽 연구원은 “이를 충족시키기 위해 다양한 연구 그룹에서 관련 연구를 진행 중에 있지만 안타깝게도 국내에서는 여러 가지 법적 문제, 경제적 문제 때문에 도입이 되지 않고 있다”며 “좀 더 합리적인 비용으로 치료할 수 있는 방법으로 개선돼야한다”고 전했다.