난소암 대세 ‘PARP 억제제’, 올 한해 승기 잡았다

제줄라·린파자 등 상동 재조합 결핍 양성 시 이점 톡톡

올해는 난소암 치료제 시장에서 PARP 억제제들의 성과가 눈부시게 나타났던 한 해였다. 특히 상동 재조합 결핍(homologous-recombination deficiency, HRD) 종양 양성 난소암 환자들에서 그 효과는 더욱 뚜렷했다.

한국다케다제약의 PARP 억제제 제줄라(성분명: 니라파립)는 지난 10월 FDA의 허가를 거쳐 3종 이상의 항암 화학 요법으로 치료를 받은 경험이 있는 진행성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자들에서 사용할 수 있게 됐다.

제줄라의 추가된 적응증은 종양이 BRCA 유전자 변이를 나타내거나 BRCA 유전자 변이를 나타내는 것으로 의심되고, 유전적 불안전성을 나타내면서 최종적으로 백금 기반 화학 요법을 진행한 후 6개월 이상 경과했지만 증상이 진행된 상동 재조합 결핍 양성 환자들이다.

1차 백금 기반 화학 요법에 대한 반응이 있는 새로 진단된 진행성 난소암 환자에서 니라파립의 효능을 평가한 결과, 733명의 환자 중 상동 재조합 결핍 종양을 가지고 있는 373명들의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 위약군이 10.4개월인데 반해, 니라파립은 21.9개월로 나타났다. 전체 환자에서의 무진행생존기간은 니라파립군 13.8개월, 위약군 8.2개월이었다.

결과적으로 니라파립은 백금 기반 화학 요법에 대한 반응을 보이는 진행성 난소암 환자에서  상동 재조합 결핍 유무에 관계없이 위약을 투여 받은 환자보다 무진행생존기간이 유의하게 길었다.

또 다른 PARP 억제제인 아스트라제네카의 린파자(성분명: 올라파립)는 아바스틴(성분명: 베바시주맙)과 병용 시 BRCA 변이 상태와 관계없이 효과를 나타냈다.

무작위 이중 맹검 3상 임상 결과, 평균 22.9개월의 추적 관찰 후 측정한 무진행생존기간 중앙값은 올라파립-베바시주맙(이하 올라파립군)의 경우 22.1개월, 위약-베바시주맙(이하 위약군)의 경우 16.6개월이었다.

특히 BRCA 변이가 있는 종양을 포함해 상동 재조합 결핍 양성인 종양을 가진 환자에서 질환 진행 또는 사망에 대한 위험비(올라파립군 대 위약군)는 0.33이었다. 무진행생존기간 중앙값은 올라파립군 37.2개월, 위약군 17.7개월로 나타났다.

BRCA 변이가 없는 상동 재조합 결핍 양성 종양 환자의 위험비는 0.43으로 나타났다. 무진행생존기간 중앙값은 28.1개월과 16.6개월로 각각 나타났다.

올라파립 역시 베바시주맙을 포함한 1차 표준 요법을 받은 진행된 난소암 환자에서 무진행생존기간 연장이라는 이점이 확인됐다. 이는 BRCA 변이가 없는 환자를 포함해 상동 재조합 결핍 양성 종양을 갖는 환자에서 더욱 뚜렷하게 나타났다.

그렇다면 왜 PARP 억제제는 상동 재조합 결핍 종양 양성 난소암 환자에서 이점이 더욱 분명하게 나타날까.

난소암에서 BRCA 유전자는 상동 재조합(HR)을 통해 DNA를 복구하는 역할을 하며, 이 유전자의 돌연변이는 상동 재조합 결핍으로 이어진다. 또한 상동 재조합 결핍은 생식 계열 돌연변이, 체세포 돌연변이 및 상동 재조합 경로에 관련된 다른 유전자의 후성 유전적 변형과 같은 다른 기전으로 인해 발생할 수 있다.

상동 재조합 결핍 환자에서 PARP 억제제를 사용하면 DNA 복구의 두 경로가 손상돼 합성 치사(synthetic lethality)가 발생한다. 즉, 두 유전자 중 하나에서 개별적으로 발생하는 돌연변이는 세포 자멸사를 일으키지 않지만 두 유전자의 손상은 동시에 세포 사멸을 초래하는 것이다.

이와 같은 결론에 따라 난소암 환자에서 상동 재조합 결핍 양성 환자임을 구별하는 것이 중요해지고 있다. 이를 구별할 수 있는 방법은 △상동 재조합 복구와 관련된 유전자 생식선 돌연변이 검사 △상동 재조합 복구와 관련된 유전자 체세포 돌연변이 스크리닝 △상동 재조합 결핍에 이차적인 유전자 불안정성을 나타내는 게놈 흉터(genomic scar) 평가 등이다.