유전자치료제 ‘스트림벨리스’는 어떻게 성공했나

바이러스 통한 유전자 전달 가능해지며 개발 시동…생존율 100% 임상 바탕돼

최초의 소아를 위한 교정 유전자 치료제 ‘스트림벨리스(Strimvelis)’의 개발 과정과 성공 요인은 무엇이었을까.

21일 글로벌 첨단바이오의약품 코디네이팅센터는 이 같은 내용을 담은 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발사업의 연구보고서를 발표했다.

유럽에서 승인된 2번째 유전자치료제인 스트림벨리스는 희귀질환인 ‘아데노신 결함 중증복합면역결핍증(ADA-SCID)’을 앓고 있는 소아 환자를 위해 개발된 약이다.

ADA-SCID는 면역계의 발달 과정에 관련된 유전자의 이상으로 T 림프구 결여 및 B 림프구 매개 면역기능의 장애를 일으키는 가장 심한 형태의 일차면역결핍질환으로, 대부분의 경우 조혈모세포이식(골수이식)을 시행하지 않으면 영아기나 소아기 초기에 사망한다.

기존 치료법인 동물 유래 대체 효소법은 주사를 통해 투여해야 했고 효과적이지도 않았다. 조혈모세포이식은 이식에 성공할 경우 건강하게 살 수 있으나 HLA 조직항원이 일치하는 골수 공여자가 있어야 하고 이식 후에도 이식편 대 숙주반응을 일으킬 위험이 있다. 대체 합성 효소법은 일주일에 한 번씩 평생 피하주사로 효소를 보충 받아야 한다는 단점이 있다.

이후 1990년 바이러스를 이용한 유전자 전달이 가능해지면서, ADA-SCID 증후군을 지닌 4세의 소아를 대상으로 시행한 첫 유전자치료제 임상실험을 통해 그 가능성을 확인했다.

그러나 이 경우 T 세포에 투여했기에 효과가 오래 지속되지 못했고, 연구진들은 환자의 CD34+ 조혈모세포에 결핍유전자를 전달하기 위해 시도했다.

2002년 프랑스의 연구진들이 감마레트로바이러스 벡터(gamma-retroviral vector)를 이용해 다른 종류의 선천성 면역 결핍 유전자를 조혈모세포에 전달했으나, 이를 이식받은 9명의 환자 중 4명에서 백혈병이가 발생했고 한 명은 사망하는 결과를 낳았다.

이후 유전자치료제 개발에 있어서 벡터의 개발과 희귀 유전질환 임상 연구의 진전을 바탕으로, San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy(SR-Tiget)에서 개발이 시작됐으며, 2010년 Fondazione Telethon 및 Ospedale San Raffaele(OSR)과 협력을 통해 GSK에 의해 개발됐다.

GSK는 임상시험에 적합한 제조공정을 개발한 바 있는 생명 공학 회사인 MolMed S.p.A와 협력해 상업화 공급에 필요한 견고하고 적합성이 있는 공정을 개발했다.

이후 GSK는 GSK2696273라는 활성 물질을 제조해 별도로 환자의 골수를 가지고 연구를 진행했다. 연구 대상의 연령 범위는 0.5세에서 6.1세까지 다양했다.

시험은 PEG-ADA라고 하는 효소 교체법으로 치료받지 않은 3명은 GSK2696273을, 2 명의 추가 피험자는 2개월 또는 그 이하의 PEG-ADA로 치료 한 후 GSK2696273을 투여하는 과정으로 진행됐다. 결과는 5명 중 4명이 이 유전자 치료에 성공적으로 반응했다.

연구 도중 나타난 사망자가 없었기 때문에 이 연구의 1차 종료점인 생존율은 100%로 나타났다. 또한 2차 평가 항목인 감염 발생 건수, 감염이 없는 환자 년 수, 감염률 및 환자당 감염 발생건수 등 감염 사례를 분석한 결과 대부분의 감염은 처음 3년 동안 나타났으나 4년에서 8년의 추적기간 동안 감염이 감소했다.

유럽 기관의 의약품 사용위원회(CHMP)는 ADA-SCID 환자의 면역 체계 개선 및 생존율 향상에 주목했다. 안전성과 관련해서는 비교적 적은 양의 환자로 인해 데이터가 제한적이었지만 대체적으로 용인되는 수준이라고 평가했다.

마침내 2016년 4월 EMA는 100% 생존율을 보이는 임상 시험을 토대로 조혈모세포 기증자가 없는 ADA-SCID 소아에 스트림벨리스의 마케팅 승인을 권고했고 2016년 5월 유럽 집행위원회에 의해 승인됐다.

이후 ADA-SCID 소아 환자 18명을 대상으로 임상시험을 수행한 결과, 3년차인 2017년 현재까지 생존율 100%를 기록중이라고 보고서는 덧붙였다.