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이선희 미국변호사의 기술특허 길라잡이
<36>공지된 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate)를 이용한 용량용법의 진보성
편집부
입력 2022-03-31 15:13
수정 최종수정 2022-03-31 15:18
<36>공지된 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate)를 이용한 용량용법의 진보성
공지된 약물을 특정 용량으로 특정 질환의 치료에 사용하는 용량용법 (treatment regimen) 발명의 진보성을 부정한 미국특허청 심판원의 결정을 번복한 연방순회항소법원의 판결이 나와 소개하고자 한다.
용법 발명은 보통 신약 개발/약물 개발 단계 중 임상을 시작할 때 혹은 임상 결과를 갖고 출원이 이루어지다 보니, 약물의 유효성분 자체와 그의 일반적인 효과/용도는 공지된 경우가 대부분이고 광범위한 용량에 대해서도 선행 출원 서류에 기재되어 있는 경우가 흔하다.
미국특허출원번호 14/509,809호는 FOLR1 폴리페티드에 결합하는 항체와 약물의 접합체를 특정 용량으로 투여하여 난소암 환자를 치료하는 방법을 청구하고 있고 2013년~2014년에 출원된 4건의 가출원을 기초로 하여 2014년에 출원되었다. 연방순회항소법원에 항소된 대표 청구항 1항은 아래와 같고 나머지 청구항 225-354항들도 모두 심판원에서 거절사정이 확정되었었다.
A method for treating a human patient having an FOLR1-expressing cancer or cancer of the peritoneum comprising administering to the patient an immunoconjugate which binds to FOLR1 polypeptide,
wherein the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that comprises the variable light chain (VL) complementarity determining region (CDR)-1, VL CDR-2, VL CDR-3, variable heavy chain (VH) DR=1, VH CDR-2, and VH CDR-3 of SEQ ID NOs: 6-9, 11, and 12, respectively, and a maytansinoid, and
wherein the immunoconjugate is administered at a dose of 6 milligrams (mg) per kilogram (kg) of adjusted ideal body weight (AIBW) of the patient.
위 청구항에 기재된 항체는 mirvetuximab으로서 난소 암 세포에서 과발현되는 FOLR1을 선택적으로 표적화한다. 해당 출원은 2014년 10월 8일에 정규 출원이 이루어지고 심사과정에서 4번의 거절 (2회의 최종 거절 포함)을 받은 후 출원인은 2017년에 심판원에 거절사정 불복 항고를 하였다. 심사관의 거절이유에는 2012년에 공개된 특허출원공개 문헌들을 근거로 한 다수의 신규성 및 진보성 거절 및 여러 건의 선행 특허에 기초한 자명성 이중특허 거절 (obviousness-type double patenting rejections)이 포함되어 있었다.
거절이유에 인용된 수많은 선행문헌 중 특허문헌으로는 US 2012/0282282A (‘282 문헌), US 2012/0009181A (‘181 문헌), 그리고 WO 2011/106528A (‘528 문헌)가 종종 인용되었다.
‘282 문헌은 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate; ADC)의 사용에 따른 독성 혹은 부작용을 감소시키키는 방법에 관한 발명으로서 ADC에 사용되는 크로스링커와 이를 함유하는 ADC 구조, 이런 ADC를 이용해서 종양을 억제하는 방법 등을 기재하고 있다. ADC의 구성 성분인 항체로서 항-FOLR1 항체를 예시하고 있고 ADC의 유효량으로서 약 4 mg/kg~약 16 mg/kg의 범위를 기재하고 있다. ‘282 문헌은 나아가 항-FOLR1 항체로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를, 그리고 약물로는 maytansin 유도체를 포함하는 항체-링커-약물의 ADC를 기술하고 있다.
‘181 문헌은 유효한 양의 FOLR1-결합 물질을 투여해서 난소암을 비롯한 암을 치료하는 방법을 기재하고 있었고 FOLR1-결합 물질로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를 기재하고 있다.
‘528 문헌도 비슷하게 (A)-(L)-(C) (A는 인간 FOLR1-결합 항체, L은 링커, C는 maytansinoid)를 유효량으로 투여하여 종양을 억제하는 방법을 기재하고 있다. ‘528 문헌에 예시된 항-FOLR1-항체에는 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체가 포함되어 있다.
한편, 본건 출원의 명세서에는 환자의 adjusted ideal body weight(AIBW)는 환자의 성별, 총 체중, 키를 대표하는 크기 설명자인 조정된 체중으로서 이상적인 체중과 실제 체중을 변수로 하는 특정한 식에 따라 결정할 수 있다고 정의하고 있다.
심사과정 중 심사관은 인용 선행문헌 들이 모두 총 체중에 기초한 용량을 기재하고 있을 뿐 AIBW를 기술하고 있지 않지만 ‘282 문헌에 기재된 용량은 AIBW로 환산했을 때 내재적으로 (inherently) 본건 청구항에 기재된 AIBW 기준 용량과 중복된다는 것을 주장하여 신규성이 없다고 했다. 이에 반해 심판원에서는 선행문헌에 기재된 용량이 본건 청구항에 기재된 용량과 중복될 수도 있다는 가능성 만으로는 내재성에 근거한 신규성 결여를 유지될 수 없다고 하며 신규성 거절은 파기하였다.
하지만 진보성 거절과 관련해서는 비만 환자의 경우 환자의 총 체중이 아닌 이상적인 체중 (IBW)을 기준으로 해서 약물의 용량을 결정해야 하고 IBW를 AIBW로 환산하는데 사용될 수 있는 약물마다 독특한 보정 인자를 기술하고 있는 또 다른 선행문헌 (Green 문헌)이 본건 출원의 AIBW에 기준한 용량을 결정하도록 하는 동기를 부여한다고 판단하여 위에 언급한 특허 문헌들과 Green 문헌을 결합하여 진보성 거절을 확정하는 결정을 하였다. 2020년 1월 15일 심판원 결정.
이 심판원 결정에 대해 출원인은 특허청이 소재하는 버지니아주 연방 지방법원에 심판원의 판결을 파기해달라는 취지의 소송을 제기하였고, 지방법원은 청구항이 진보성 없다고 한 심판원 판결 뿐만 아니라 청구항의 AIBW가 불명료하다는 불특허 사유까지 들어 약식판결(Summary Judgement)로서 거절을 유지하는 판결을 하였다.
하지만 연방순회항소법원은 본건 출원에 기재된 AIBW를 계산하는 다음 식:
에 기재된 수치 “0.4”가 인용 선행문헌 어디에도 기재되어 있지 않은 mirvetuximab에만 적용되는 선택적인 보정 인자임을 주시하였다. 나아가 지방법원이 안구독성은 mirvetuximab과 같은 면역접합체가 갖는 부정적인 효과라는 것이 알려져 있다는 것에 대하여 양 당사자 간에 다툼이 없다고 판단한 것과 달리, 다음과 같은 전문가 증언에 무게를 주어 지방법원 판결을 파기하였다.
출원인이 제시한 전문가 증언들은 (1)안구독성은 잘 이해되어 있지 않고 (2) 면역접합체는 독특한 약동력 특성을 갖고 있어 약리학적 효과를 일반화시키는 것에 어려움이 있고 (3)mirvetuximab이 안구독성을 일으킬 거라고 하는 것은 알려져 있지 않았으며 (4)mirvetuximab의 1상 임상 연구 결과는 약물과 관련된 심각한 부작용 혹은 용량-제한 독성에 대한 연구는 보고하고 있지 않고 (5)용량은 치료하는 환자에 따라 결정되는 것이지 약물 개발 중에 하는 안전하고 효과 있는 용량을 결정하는 것과는 다른 맥락으로 결정되고 (6)면역접합체에 대해 안전하고 효과있는 용량을 결정하는 것은 어려운 일이라는 것이었다.
그리고 6mg/kg 총체중의 용량을 6mg/kg AIBW 용량으로 변환하는 것이 과체중 혹은 저체중 환자가 아닌 환자들에게는 투여용량에 유의적인 변화를 가져오는 것이 아니라고 한 지방법원의 판단에 대해서도,본건 출원 명세서와 1상 임상 연구에서 총체중을 기준으로 한 용량을 AIBW를 지준으로 한 용량으로 변환함으로써 안구 독성의 발생을 감소시킬 수 있다는 것을 보고하고 있으므로 지방법원의 판단에 오류가 있다고 보아 사건을 파기 환송하였다.
본건 출원은 2015년 8월에 최초 거절이유통지서를 받았으니 그로부터 지금까지 7년 가까이 특허청과 법원에서 특허성을 설득/입증하기 위한 노력을 기울이고 있었고 심판원 거절확정 결정에 대해 지방법원에 소를 제기하여 심판원의 판단을 반박하는 증거 들을 제시한 전략이 궁극적으로 좋은 결과를 가져왔다고 생각한다.
<필자소개>
이선희 변호사는 30여년 동안 한국과 미국에서, 특허출원 뿐만 아니라, 특허성, 침해여부, 및 Freedom-to-operate에 관한 전문가 감정의견을 제공하는 서비스를 해오고 있다. 또한 생명과학, 의약품, 및 재료 분야 등에서 특허출원인이 사업목적에 맞는 특허 포트폴리오를 만들 수 있도록 자문을 하고 있다. 이 변호사는 한미약품이 아스트라제네카를 대상으로 하여 승소하였던 미국뉴저지 법원의 에스오메프라졸 ANDA 소송을 담당하기도 하였다.
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공지된 약물을 특정 용량으로 특정 질환의 치료에 사용하는 용량용법 (treatment regimen) 발명의 진보성을 부정한 미국특허청 심판원의 결정을 번복한 연방순회항소법원의 판결이 나와 소개하고자 한다.
용법 발명은 보통 신약 개발/약물 개발 단계 중 임상을 시작할 때 혹은 임상 결과를 갖고 출원이 이루어지다 보니, 약물의 유효성분 자체와 그의 일반적인 효과/용도는 공지된 경우가 대부분이고 광범위한 용량에 대해서도 선행 출원 서류에 기재되어 있는 경우가 흔하다.
미국특허출원번호 14/509,809호는 FOLR1 폴리페티드에 결합하는 항체와 약물의 접합체를 특정 용량으로 투여하여 난소암 환자를 치료하는 방법을 청구하고 있고 2013년~2014년에 출원된 4건의 가출원을 기초로 하여 2014년에 출원되었다. 연방순회항소법원에 항소된 대표 청구항 1항은 아래와 같고 나머지 청구항 225-354항들도 모두 심판원에서 거절사정이 확정되었었다.
A method for treating a human patient having an FOLR1-expressing cancer or cancer of the peritoneum comprising administering to the patient an immunoconjugate which binds to FOLR1 polypeptide,
wherein the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that comprises the variable light chain (VL) complementarity determining region (CDR)-1, VL CDR-2, VL CDR-3, variable heavy chain (VH) DR=1, VH CDR-2, and VH CDR-3 of SEQ ID NOs: 6-9, 11, and 12, respectively, and a maytansinoid, and
wherein the immunoconjugate is administered at a dose of 6 milligrams (mg) per kilogram (kg) of adjusted ideal body weight (AIBW) of the patient.
위 청구항에 기재된 항체는 mirvetuximab으로서 난소 암 세포에서 과발현되는 FOLR1을 선택적으로 표적화한다. 해당 출원은 2014년 10월 8일에 정규 출원이 이루어지고 심사과정에서 4번의 거절 (2회의 최종 거절 포함)을 받은 후 출원인은 2017년에 심판원에 거절사정 불복 항고를 하였다. 심사관의 거절이유에는 2012년에 공개된 특허출원공개 문헌들을 근거로 한 다수의 신규성 및 진보성 거절 및 여러 건의 선행 특허에 기초한 자명성 이중특허 거절 (obviousness-type double patenting rejections)이 포함되어 있었다.
거절이유에 인용된 수많은 선행문헌 중 특허문헌으로는 US 2012/0282282A (‘282 문헌), US 2012/0009181A (‘181 문헌), 그리고 WO 2011/106528A (‘528 문헌)가 종종 인용되었다.
‘282 문헌은 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate; ADC)의 사용에 따른 독성 혹은 부작용을 감소시키키는 방법에 관한 발명으로서 ADC에 사용되는 크로스링커와 이를 함유하는 ADC 구조, 이런 ADC를 이용해서 종양을 억제하는 방법 등을 기재하고 있다. ADC의 구성 성분인 항체로서 항-FOLR1 항체를 예시하고 있고 ADC의 유효량으로서 약 4 mg/kg~약 16 mg/kg의 범위를 기재하고 있다. ‘282 문헌은 나아가 항-FOLR1 항체로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를, 그리고 약물로는 maytansin 유도체를 포함하는 항체-링커-약물의 ADC를 기술하고 있다.
‘181 문헌은 유효한 양의 FOLR1-결합 물질을 투여해서 난소암을 비롯한 암을 치료하는 방법을 기재하고 있었고 FOLR1-결합 물질로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를 기재하고 있다.
‘528 문헌도 비슷하게 (A)-(L)-(C) (A는 인간 FOLR1-결합 항체, L은 링커, C는 maytansinoid)를 유효량으로 투여하여 종양을 억제하는 방법을 기재하고 있다. ‘528 문헌에 예시된 항-FOLR1-항체에는 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체가 포함되어 있다.
한편, 본건 출원의 명세서에는 환자의 adjusted ideal body weight(AIBW)는 환자의 성별, 총 체중, 키를 대표하는 크기 설명자인 조정된 체중으로서 이상적인 체중과 실제 체중을 변수로 하는 특정한 식에 따라 결정할 수 있다고 정의하고 있다.
심사과정 중 심사관은 인용 선행문헌 들이 모두 총 체중에 기초한 용량을 기재하고 있을 뿐 AIBW를 기술하고 있지 않지만 ‘282 문헌에 기재된 용량은 AIBW로 환산했을 때 내재적으로 (inherently) 본건 청구항에 기재된 AIBW 기준 용량과 중복된다는 것을 주장하여 신규성이 없다고 했다. 이에 반해 심판원에서는 선행문헌에 기재된 용량이 본건 청구항에 기재된 용량과 중복될 수도 있다는 가능성 만으로는 내재성에 근거한 신규성 결여를 유지될 수 없다고 하며 신규성 거절은 파기하였다.
하지만 진보성 거절과 관련해서는 비만 환자의 경우 환자의 총 체중이 아닌 이상적인 체중 (IBW)을 기준으로 해서 약물의 용량을 결정해야 하고 IBW를 AIBW로 환산하는데 사용될 수 있는 약물마다 독특한 보정 인자를 기술하고 있는 또 다른 선행문헌 (Green 문헌)이 본건 출원의 AIBW에 기준한 용량을 결정하도록 하는 동기를 부여한다고 판단하여 위에 언급한 특허 문헌들과 Green 문헌을 결합하여 진보성 거절을 확정하는 결정을 하였다. 2020년 1월 15일 심판원 결정.
이 심판원 결정에 대해 출원인은 특허청이 소재하는 버지니아주 연방 지방법원에 심판원의 판결을 파기해달라는 취지의 소송을 제기하였고, 지방법원은 청구항이 진보성 없다고 한 심판원 판결 뿐만 아니라 청구항의 AIBW가 불명료하다는 불특허 사유까지 들어 약식판결(Summary Judgement)로서 거절을 유지하는 판결을 하였다.
하지만 연방순회항소법원은 본건 출원에 기재된 AIBW를 계산하는 다음 식:
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에 기재된 수치 “0.4”가 인용 선행문헌 어디에도 기재되어 있지 않은 mirvetuximab에만 적용되는 선택적인 보정 인자임을 주시하였다. 나아가 지방법원이 안구독성은 mirvetuximab과 같은 면역접합체가 갖는 부정적인 효과라는 것이 알려져 있다는 것에 대하여 양 당사자 간에 다툼이 없다고 판단한 것과 달리, 다음과 같은 전문가 증언에 무게를 주어 지방법원 판결을 파기하였다.
출원인이 제시한 전문가 증언들은 (1)안구독성은 잘 이해되어 있지 않고 (2) 면역접합체는 독특한 약동력 특성을 갖고 있어 약리학적 효과를 일반화시키는 것에 어려움이 있고 (3)mirvetuximab이 안구독성을 일으킬 거라고 하는 것은 알려져 있지 않았으며 (4)mirvetuximab의 1상 임상 연구 결과는 약물과 관련된 심각한 부작용 혹은 용량-제한 독성에 대한 연구는 보고하고 있지 않고 (5)용량은 치료하는 환자에 따라 결정되는 것이지 약물 개발 중에 하는 안전하고 효과 있는 용량을 결정하는 것과는 다른 맥락으로 결정되고 (6)면역접합체에 대해 안전하고 효과있는 용량을 결정하는 것은 어려운 일이라는 것이었다.
그리고 6mg/kg 총체중의 용량을 6mg/kg AIBW 용량으로 변환하는 것이 과체중 혹은 저체중 환자가 아닌 환자들에게는 투여용량에 유의적인 변화를 가져오는 것이 아니라고 한 지방법원의 판단에 대해서도,본건 출원 명세서와 1상 임상 연구에서 총체중을 기준으로 한 용량을 AIBW를 지준으로 한 용량으로 변환함으로써 안구 독성의 발생을 감소시킬 수 있다는 것을 보고하고 있으므로 지방법원의 판단에 오류가 있다고 보아 사건을 파기 환송하였다.
본건 출원은 2015년 8월에 최초 거절이유통지서를 받았으니 그로부터 지금까지 7년 가까이 특허청과 법원에서 특허성을 설득/입증하기 위한 노력을 기울이고 있었고 심판원 거절확정 결정에 대해 지방법원에 소를 제기하여 심판원의 판단을 반박하는 증거 들을 제시한 전략이 궁극적으로 좋은 결과를 가져왔다고 생각한다.
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이선희 변호사는 30여년 동안 한국과 미국에서, 특허출원 뿐만 아니라, 특허성, 침해여부, 및 Freedom-to-operate에 관한 전문가 감정의견을 제공하는 서비스를 해오고 있다. 또한 생명과학, 의약품, 및 재료 분야 등에서 특허출원인이 사업목적에 맞는 특허 포트폴리오를 만들 수 있도록 자문을 하고 있다. 이 변호사는 한미약품이 아스트라제네카를 대상으로 하여 승소하였던 미국뉴저지 법원의 에스오메프라졸 ANDA 소송을 담당하기도 하였다.
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<36>공지된 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate)를 이용한 용량용법의 진보성
- 편집부 기자 news@yakup.co.kr
- 입력 2022-03-31 15:13 수정 최종수정 2022-03-31 15:18
<36>공지된 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate)를 이용한 용량용법의 진보성
공지된 약물을 특정 용량으로 특정 질환의 치료에 사용하는 용량용법 (treatment regimen) 발명의 진보성을 부정한 미국특허청 심판원의 결정을 번복한 연방순회항소법원의 판결이 나와 소개하고자 한다.
용법 발명은 보통 신약 개발/약물 개발 단계 중 임상을 시작할 때 혹은 임상 결과를 갖고 출원이 이루어지다 보니, 약물의 유효성분 자체와 그의 일반적인 효과/용도는 공지된 경우가 대부분이고 광범위한 용량에 대해서도 선행 출원 서류에 기재되어 있는 경우가 흔하다.
미국특허출원번호 14/509,809호는 FOLR1 폴리페티드에 결합하는 항체와 약물의 접합체를 특정 용량으로 투여하여 난소암 환자를 치료하는 방법을 청구하고 있고 2013년~2014년에 출원된 4건의 가출원을 기초로 하여 2014년에 출원되었다. 연방순회항소법원에 항소된 대표 청구항 1항은 아래와 같고 나머지 청구항 225-354항들도 모두 심판원에서 거절사정이 확정되었었다.
A method for treating a human patient having an FOLR1-expressing cancer or cancer of the peritoneum comprising administering to the patient an immunoconjugate which binds to FOLR1 polypeptide,
wherein the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that comprises the variable light chain (VL) complementarity determining region (CDR)-1, VL CDR-2, VL CDR-3, variable heavy chain (VH) DR=1, VH CDR-2, and VH CDR-3 of SEQ ID NOs: 6-9, 11, and 12, respectively, and a maytansinoid, and
wherein the immunoconjugate is administered at a dose of 6 milligrams (mg) per kilogram (kg) of adjusted ideal body weight (AIBW) of the patient.
위 청구항에 기재된 항체는 mirvetuximab으로서 난소 암 세포에서 과발현되는 FOLR1을 선택적으로 표적화한다. 해당 출원은 2014년 10월 8일에 정규 출원이 이루어지고 심사과정에서 4번의 거절 (2회의 최종 거절 포함)을 받은 후 출원인은 2017년에 심판원에 거절사정 불복 항고를 하였다. 심사관의 거절이유에는 2012년에 공개된 특허출원공개 문헌들을 근거로 한 다수의 신규성 및 진보성 거절 및 여러 건의 선행 특허에 기초한 자명성 이중특허 거절 (obviousness-type double patenting rejections)이 포함되어 있었다.
거절이유에 인용된 수많은 선행문헌 중 특허문헌으로는 US 2012/0282282A (‘282 문헌), US 2012/0009181A (‘181 문헌), 그리고 WO 2011/106528A (‘528 문헌)가 종종 인용되었다.
‘282 문헌은 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate; ADC)의 사용에 따른 독성 혹은 부작용을 감소시키키는 방법에 관한 발명으로서 ADC에 사용되는 크로스링커와 이를 함유하는 ADC 구조, 이런 ADC를 이용해서 종양을 억제하는 방법 등을 기재하고 있다. ADC의 구성 성분인 항체로서 항-FOLR1 항체를 예시하고 있고 ADC의 유효량으로서 약 4 mg/kg~약 16 mg/kg의 범위를 기재하고 있다. ‘282 문헌은 나아가 항-FOLR1 항체로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를, 그리고 약물로는 maytansin 유도체를 포함하는 항체-링커-약물의 ADC를 기술하고 있다.
‘181 문헌은 유효한 양의 FOLR1-결합 물질을 투여해서 난소암을 비롯한 암을 치료하는 방법을 기재하고 있었고 FOLR1-결합 물질로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를 기재하고 있다.
‘528 문헌도 비슷하게 (A)-(L)-(C) (A는 인간 FOLR1-결합 항체, L은 링커, C는 maytansinoid)를 유효량으로 투여하여 종양을 억제하는 방법을 기재하고 있다. ‘528 문헌에 예시된 항-FOLR1-항체에는 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체가 포함되어 있다.
한편, 본건 출원의 명세서에는 환자의 adjusted ideal body weight(AIBW)는 환자의 성별, 총 체중, 키를 대표하는 크기 설명자인 조정된 체중으로서 이상적인 체중과 실제 체중을 변수로 하는 특정한 식에 따라 결정할 수 있다고 정의하고 있다.
심사과정 중 심사관은 인용 선행문헌 들이 모두 총 체중에 기초한 용량을 기재하고 있을 뿐 AIBW를 기술하고 있지 않지만 ‘282 문헌에 기재된 용량은 AIBW로 환산했을 때 내재적으로 (inherently) 본건 청구항에 기재된 AIBW 기준 용량과 중복된다는 것을 주장하여 신규성이 없다고 했다. 이에 반해 심판원에서는 선행문헌에 기재된 용량이 본건 청구항에 기재된 용량과 중복될 수도 있다는 가능성 만으로는 내재성에 근거한 신규성 결여를 유지될 수 없다고 하며 신규성 거절은 파기하였다.
하지만 진보성 거절과 관련해서는 비만 환자의 경우 환자의 총 체중이 아닌 이상적인 체중 (IBW)을 기준으로 해서 약물의 용량을 결정해야 하고 IBW를 AIBW로 환산하는데 사용될 수 있는 약물마다 독특한 보정 인자를 기술하고 있는 또 다른 선행문헌 (Green 문헌)이 본건 출원의 AIBW에 기준한 용량을 결정하도록 하는 동기를 부여한다고 판단하여 위에 언급한 특허 문헌들과 Green 문헌을 결합하여 진보성 거절을 확정하는 결정을 하였다. 2020년 1월 15일 심판원 결정.
이 심판원 결정에 대해 출원인은 특허청이 소재하는 버지니아주 연방 지방법원에 심판원의 판결을 파기해달라는 취지의 소송을 제기하였고, 지방법원은 청구항이 진보성 없다고 한 심판원 판결 뿐만 아니라 청구항의 AIBW가 불명료하다는 불특허 사유까지 들어 약식판결(Summary Judgement)로서 거절을 유지하는 판결을 하였다.
하지만 연방순회항소법원은 본건 출원에 기재된 AIBW를 계산하는 다음 식:
에 기재된 수치 “0.4”가 인용 선행문헌 어디에도 기재되어 있지 않은 mirvetuximab에만 적용되는 선택적인 보정 인자임을 주시하였다. 나아가 지방법원이 안구독성은 mirvetuximab과 같은 면역접합체가 갖는 부정적인 효과라는 것이 알려져 있다는 것에 대하여 양 당사자 간에 다툼이 없다고 판단한 것과 달리, 다음과 같은 전문가 증언에 무게를 주어 지방법원 판결을 파기하였다.
출원인이 제시한 전문가 증언들은 (1)안구독성은 잘 이해되어 있지 않고 (2) 면역접합체는 독특한 약동력 특성을 갖고 있어 약리학적 효과를 일반화시키는 것에 어려움이 있고 (3)mirvetuximab이 안구독성을 일으킬 거라고 하는 것은 알려져 있지 않았으며 (4)mirvetuximab의 1상 임상 연구 결과는 약물과 관련된 심각한 부작용 혹은 용량-제한 독성에 대한 연구는 보고하고 있지 않고 (5)용량은 치료하는 환자에 따라 결정되는 것이지 약물 개발 중에 하는 안전하고 효과 있는 용량을 결정하는 것과는 다른 맥락으로 결정되고 (6)면역접합체에 대해 안전하고 효과있는 용량을 결정하는 것은 어려운 일이라는 것이었다.
그리고 6mg/kg 총체중의 용량을 6mg/kg AIBW 용량으로 변환하는 것이 과체중 혹은 저체중 환자가 아닌 환자들에게는 투여용량에 유의적인 변화를 가져오는 것이 아니라고 한 지방법원의 판단에 대해서도,본건 출원 명세서와 1상 임상 연구에서 총체중을 기준으로 한 용량을 AIBW를 지준으로 한 용량으로 변환함으로써 안구 독성의 발생을 감소시킬 수 있다는 것을 보고하고 있으므로 지방법원의 판단에 오류가 있다고 보아 사건을 파기 환송하였다.
본건 출원은 2015년 8월에 최초 거절이유통지서를 받았으니 그로부터 지금까지 7년 가까이 특허청과 법원에서 특허성을 설득/입증하기 위한 노력을 기울이고 있었고 심판원 거절확정 결정에 대해 지방법원에 소를 제기하여 심판원의 판단을 반박하는 증거 들을 제시한 전략이 궁극적으로 좋은 결과를 가져왔다고 생각한다.
<필자소개>
이선희 변호사는 30여년 동안 한국과 미국에서, 특허출원 뿐만 아니라, 특허성, 침해여부, 및 Freedom-to-operate에 관한 전문가 감정의견을 제공하는 서비스를 해오고 있다. 또한 생명과학, 의약품, 및 재료 분야 등에서 특허출원인이 사업목적에 맞는 특허 포트폴리오를 만들 수 있도록 자문을 하고 있다. 이 변호사는 한미약품이 아스트라제네카를 대상으로 하여 승소하였던 미국뉴저지 법원의 에스오메프라졸 ANDA 소송을 담당하기도 하였다.
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공지된 약물을 특정 용량으로 특정 질환의 치료에 사용하는 용량용법 (treatment regimen) 발명의 진보성을 부정한 미국특허청 심판원의 결정을 번복한 연방순회항소법원의 판결이 나와 소개하고자 한다.
용법 발명은 보통 신약 개발/약물 개발 단계 중 임상을 시작할 때 혹은 임상 결과를 갖고 출원이 이루어지다 보니, 약물의 유효성분 자체와 그의 일반적인 효과/용도는 공지된 경우가 대부분이고 광범위한 용량에 대해서도 선행 출원 서류에 기재되어 있는 경우가 흔하다.
미국특허출원번호 14/509,809호는 FOLR1 폴리페티드에 결합하는 항체와 약물의 접합체를 특정 용량으로 투여하여 난소암 환자를 치료하는 방법을 청구하고 있고 2013년~2014년에 출원된 4건의 가출원을 기초로 하여 2014년에 출원되었다. 연방순회항소법원에 항소된 대표 청구항 1항은 아래와 같고 나머지 청구항 225-354항들도 모두 심판원에서 거절사정이 확정되었었다.
A method for treating a human patient having an FOLR1-expressing cancer or cancer of the peritoneum comprising administering to the patient an immunoconjugate which binds to FOLR1 polypeptide,
wherein the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that comprises the variable light chain (VL) complementarity determining region (CDR)-1, VL CDR-2, VL CDR-3, variable heavy chain (VH) DR=1, VH CDR-2, and VH CDR-3 of SEQ ID NOs: 6-9, 11, and 12, respectively, and a maytansinoid, and
wherein the immunoconjugate is administered at a dose of 6 milligrams (mg) per kilogram (kg) of adjusted ideal body weight (AIBW) of the patient.
위 청구항에 기재된 항체는 mirvetuximab으로서 난소 암 세포에서 과발현되는 FOLR1을 선택적으로 표적화한다. 해당 출원은 2014년 10월 8일에 정규 출원이 이루어지고 심사과정에서 4번의 거절 (2회의 최종 거절 포함)을 받은 후 출원인은 2017년에 심판원에 거절사정 불복 항고를 하였다. 심사관의 거절이유에는 2012년에 공개된 특허출원공개 문헌들을 근거로 한 다수의 신규성 및 진보성 거절 및 여러 건의 선행 특허에 기초한 자명성 이중특허 거절 (obviousness-type double patenting rejections)이 포함되어 있었다.
거절이유에 인용된 수많은 선행문헌 중 특허문헌으로는 US 2012/0282282A (‘282 문헌), US 2012/0009181A (‘181 문헌), 그리고 WO 2011/106528A (‘528 문헌)가 종종 인용되었다.
‘282 문헌은 항체 약물 접합체(antibody drug conjugate; ADC)의 사용에 따른 독성 혹은 부작용을 감소시키키는 방법에 관한 발명으로서 ADC에 사용되는 크로스링커와 이를 함유하는 ADC 구조, 이런 ADC를 이용해서 종양을 억제하는 방법 등을 기재하고 있다. ADC의 구성 성분인 항체로서 항-FOLR1 항체를 예시하고 있고 ADC의 유효량으로서 약 4 mg/kg~약 16 mg/kg의 범위를 기재하고 있다. ‘282 문헌은 나아가 항-FOLR1 항체로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를, 그리고 약물로는 maytansin 유도체를 포함하는 항체-링커-약물의 ADC를 기술하고 있다.
‘181 문헌은 유효한 양의 FOLR1-결합 물질을 투여해서 난소암을 비롯한 암을 치료하는 방법을 기재하고 있었고 FOLR1-결합 물질로서 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체를 기재하고 있다.
‘528 문헌도 비슷하게 (A)-(L)-(C) (A는 인간 FOLR1-결합 항체, L은 링커, C는 maytansinoid)를 유효량으로 투여하여 종양을 억제하는 방법을 기재하고 있다. ‘528 문헌에 예시된 항-FOLR1-항체에는 본건 출원의 청구항에 기재된 6개의 CDR을 포함하는 항체가 포함되어 있다.
한편, 본건 출원의 명세서에는 환자의 adjusted ideal body weight(AIBW)는 환자의 성별, 총 체중, 키를 대표하는 크기 설명자인 조정된 체중으로서 이상적인 체중과 실제 체중을 변수로 하는 특정한 식에 따라 결정할 수 있다고 정의하고 있다.
심사과정 중 심사관은 인용 선행문헌 들이 모두 총 체중에 기초한 용량을 기재하고 있을 뿐 AIBW를 기술하고 있지 않지만 ‘282 문헌에 기재된 용량은 AIBW로 환산했을 때 내재적으로 (inherently) 본건 청구항에 기재된 AIBW 기준 용량과 중복된다는 것을 주장하여 신규성이 없다고 했다. 이에 반해 심판원에서는 선행문헌에 기재된 용량이 본건 청구항에 기재된 용량과 중복될 수도 있다는 가능성 만으로는 내재성에 근거한 신규성 결여를 유지될 수 없다고 하며 신규성 거절은 파기하였다.
하지만 진보성 거절과 관련해서는 비만 환자의 경우 환자의 총 체중이 아닌 이상적인 체중 (IBW)을 기준으로 해서 약물의 용량을 결정해야 하고 IBW를 AIBW로 환산하는데 사용될 수 있는 약물마다 독특한 보정 인자를 기술하고 있는 또 다른 선행문헌 (Green 문헌)이 본건 출원의 AIBW에 기준한 용량을 결정하도록 하는 동기를 부여한다고 판단하여 위에 언급한 특허 문헌들과 Green 문헌을 결합하여 진보성 거절을 확정하는 결정을 하였다. 2020년 1월 15일 심판원 결정.
이 심판원 결정에 대해 출원인은 특허청이 소재하는 버지니아주 연방 지방법원에 심판원의 판결을 파기해달라는 취지의 소송을 제기하였고, 지방법원은 청구항이 진보성 없다고 한 심판원 판결 뿐만 아니라 청구항의 AIBW가 불명료하다는 불특허 사유까지 들어 약식판결(Summary Judgement)로서 거절을 유지하는 판결을 하였다.
하지만 연방순회항소법원은 본건 출원에 기재된 AIBW를 계산하는 다음 식:
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에 기재된 수치 “0.4”가 인용 선행문헌 어디에도 기재되어 있지 않은 mirvetuximab에만 적용되는 선택적인 보정 인자임을 주시하였다. 나아가 지방법원이 안구독성은 mirvetuximab과 같은 면역접합체가 갖는 부정적인 효과라는 것이 알려져 있다는 것에 대하여 양 당사자 간에 다툼이 없다고 판단한 것과 달리, 다음과 같은 전문가 증언에 무게를 주어 지방법원 판결을 파기하였다.
출원인이 제시한 전문가 증언들은 (1)안구독성은 잘 이해되어 있지 않고 (2) 면역접합체는 독특한 약동력 특성을 갖고 있어 약리학적 효과를 일반화시키는 것에 어려움이 있고 (3)mirvetuximab이 안구독성을 일으킬 거라고 하는 것은 알려져 있지 않았으며 (4)mirvetuximab의 1상 임상 연구 결과는 약물과 관련된 심각한 부작용 혹은 용량-제한 독성에 대한 연구는 보고하고 있지 않고 (5)용량은 치료하는 환자에 따라 결정되는 것이지 약물 개발 중에 하는 안전하고 효과 있는 용량을 결정하는 것과는 다른 맥락으로 결정되고 (6)면역접합체에 대해 안전하고 효과있는 용량을 결정하는 것은 어려운 일이라는 것이었다.
그리고 6mg/kg 총체중의 용량을 6mg/kg AIBW 용량으로 변환하는 것이 과체중 혹은 저체중 환자가 아닌 환자들에게는 투여용량에 유의적인 변화를 가져오는 것이 아니라고 한 지방법원의 판단에 대해서도,본건 출원 명세서와 1상 임상 연구에서 총체중을 기준으로 한 용량을 AIBW를 지준으로 한 용량으로 변환함으로써 안구 독성의 발생을 감소시킬 수 있다는 것을 보고하고 있으므로 지방법원의 판단에 오류가 있다고 보아 사건을 파기 환송하였다.
본건 출원은 2015년 8월에 최초 거절이유통지서를 받았으니 그로부터 지금까지 7년 가까이 특허청과 법원에서 특허성을 설득/입증하기 위한 노력을 기울이고 있었고 심판원 거절확정 결정에 대해 지방법원에 소를 제기하여 심판원의 판단을 반박하는 증거 들을 제시한 전략이 궁극적으로 좋은 결과를 가져왔다고 생각한다.
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이선희 변호사는 30여년 동안 한국과 미국에서, 특허출원 뿐만 아니라, 특허성, 침해여부, 및 Freedom-to-operate에 관한 전문가 감정의견을 제공하는 서비스를 해오고 있다. 또한 생명과학, 의약품, 및 재료 분야 등에서 특허출원인이 사업목적에 맞는 특허 포트폴리오를 만들 수 있도록 자문을 하고 있다. 이 변호사는 한미약품이 아스트라제네카를 대상으로 하여 승소하였던 미국뉴저지 법원의 에스오메프라졸 ANDA 소송을 담당하기도 하였다.
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