[인터뷰] 급성림프모구백혈병 치료에 새로운 패러다임 등장
가톨릭대 이석 교수 "'블린사이토' 미세잔존질환 관리로 장기생존률 제고"
입력 2023.05.08 06:00 수정 2023.05.08 06:01
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가톨릭대 이석 교수가 지난달 28일  약업닷컴과 서면 인터뷰를 통해  블린사이토가 ALL 치료의 새로운 패러다임을 제시하고 있다고  밝혔다.  사진은 연구실에서 전공서적을 보고 있는  이 교수. ©가톨릭대학교 서울성모병원.

급성림프모구백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, 이하 ALL)의 1차 치료 이후 재발률을 낮추고 장기생존율을 높여주는 면역항암제가 등장했다. 바로  ‘블린사이토’다. 

ALL의 1차 치료목표는 백혈병세포를 제거해 이전의 정상 혈액수치를 회복한 상태인 ‘완전관해를 유도하는 것이다. 하지만 완전관해에 도달했다 하더라도  실제 몸 속에는 여전히 백혈병세포가 남아있을 수 있다. 완전관해 이후 0.01%라도 백혈병세포가 남았을 경우 이를 ‘미세잔존질환(Minimal Residual Disease, 이하 MRD)라 부른다. MRD는 완전관해에 도달한 성인 환자 50~70%에서 검출되는 것으로 알려져 있다.

MRD 치료의 새로운 길을 열은 블린사이토는 세계 최초 바이트(Bispecific T-Cell Engager, BiTE) 이중항체 기전을 기반으로 B-전구세포 ALL(B-Cell Progenitor Acute Lymphoblastic Leukemia, 이하 BCP-ALL)에서 MRD를 효과적으로 제거할 수 있는 단일 치료제다. BLAST 연구를 통해 1주기 투여로 78%의 환자가 완전한 MRD 치료반응에 도달함을 입증했다. 이를 바탕으로 식품의약품안전처로부터  최근 국내 성인 및 소아에서 MRD가 0.1% 이상인 1차 또는 2차-완전관해상태의 BCP-ALL 치료에 대한 허가를 획득했다.  또한 블린사이토는 지난 1일부터 이전에 블린사이토를 투여한 경험이 없는 환자에 한해 일부 보험급여를 인정받았다. 

이에 약업닷컴은  가톨릭대학교 서울성모병원 혈액내과 이석 교수와 지난달 28일 서면 인터뷰를 통해 ALL과 MRD 치료의 중요성, 블린사이토의 역할에 대해 알아봤다.

Q. 급성림프모구백혈병(ALL)이란 무엇인지 설명 부탁드린다.
급성림프모구백혈병(ALL)은 골수, 말초혈액 및 기타 장기에서 미성숙 림프구계 세포가 증식하는 악성 혈액질환이다. 정확한 발생 원인은 알 수 없지만, 림프구의 분화 및 증식과 관련된 특정 유전자 이상, 바이러스감염, 방사선조사, 유해한 일부 화학약품에 장기간 노출된 직업력, 항암제를 비롯한 세포독성약제를 투여받은 기왕력 등이 발병의 원인이 될 수 있다. 백혈병유전자가 직접 또는 인접 부위 유전자들의 변화에 의해 활성화돼 발병한다.

ALL의 진단은 혈액검사, 골수검사, 뇌척수액검사, CT/MRI 및 PET-CT 등의 검사를 통한 골수와 골수외 침범 유무 판단으로 이뤄진다. 검사 결과 환자의 골수 내에서 백혈병세포인 아세포(blasts)가 20% 이상 확인될 경우, ALL로 진단한다.

ALL은 백혈병세포의 세포면역학적 특성 및 분자유전학적 이상 유형에 따라 세분하게 된다. 전체 ALL 환자 중 약 80%가 B-cell progenitor ALL (BCP-ALL)로 분류된다.

Q. ALL의 1차 치료 목적은?
ALL의 치료 목표는 완전관해를 획득하고 이를 장기간 유지하기 위한 치료 전략을 구상하는 것이다.

완전관해란 혈액 및 골수에 퍼져 있는 백혈병세포들을 완전히 제거하고, 병의 진단 시와 치료 과정 중 손상 받은 골수 조혈기능의 회복을 도모해 이전의 정상적인 혈액 수치를 유지하는 상태를 의미한다.

그러나 완전관해 도달 후에도 여전히 몸속에 백혈병세포들이 남아있는 경우가 많은데 이를 미세잔존질환(MRD)으로 정의한다. MRD가 검출되는 경우 재발 위험이 높아지게 된다. 따라서 MRD가 제거되지 않고선 완치를 기대하기 어려운 만큼, 완전관해 도달 이후 재발 관리에 있어 MRD에 대한 치료전략은 매우 중요하다.

Q. MRD는 재발과 생존에 어떠한 영향을 주는지?
MRD는 완전관해에 도달한 성인 ALL 환자의 50~70%에서 검출되며, 이 경우 재발 위험도가 높아지게 된다. 실제 성인 ALL 환자 중 MRD-양성 환자의 56~100%는 5년 내 재발을 경험하는 것으로 알려져 있다.

성인 ALL 환자에서 MRD-음성 환자의 10년-무사건생존율은 MRD-양성 환자에 비해 3배 정도 높으며, 사망-위험도 역시 MRD-음성인 경우 MRD-양성에 비해 72% 정도 낮다.

MRD는 ALL 치료에서 완치를 유도하기 위한 중요한 치료법인 동종조혈모세포이식 성공률에도 영향을 미친다. 동종조혈모세포이식 전 MRD-음성에 도달한 환자는 MRD-양성 환자보다 조혈모세포이식 성공률이 높다.

Q. MRD에 대한 글로벌 치료 가이드라인은 어떻게 되는지?
미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에 따르면, MRD-양성 BCP-ALL 환자의 가장 효과적인 치료 옵션으로 블린사이토를 통한 MRD 제거 후 동종조혈모세포이식의 시행을 권고하고 있다.

유럽종양학회(ESMO) 가이드라인 또한 MRD-양성 BCP-ALL 환자를 재발-고위험군으로 분류하고, MRD-양성 환자에게 동종조혈모세포이식 전후 정기적인 MRD 모니터링을 통한 치료 진행을 권고하고 있다. 이 경우 가장 효과적인 치료제로 블린사이토를 명시하고 있다.

Q. 블린사이토가 가지고 있는 이점은 무엇인지?
블린사이토는 국내 허가된 ALL 치료제 가운데 최초로 BLAST 임상연구를 통해 MRD-양성 환자에서 유효성이 확인된 치료제다. 2020년 첫번째 또는 두번째 완전관해에 도달한 환자 중 MRD-양성인 ALL 환자 치료에 대한 적응증을 획득한 이후 현재까지 가장 효과적으로 MRD를 제거할 수 있는 단일 치료제로 자리 잡고 있다.

혈액학적 완전관해 상태지만 MRD가 양성인 18세 이상의 BCP-ALL 환자 116명을 대상으로 진행된 BLAST 임상연구에서, 1주기 투여로 78%의 환자를 완전한 MRD 치료반응(CMR)에 도달시켰다. 연구에 참여한 환자 중 88명은 투여 1주기 후, 2명의 환자는 2주기 투여 후 CMR에 도달했다. 이 연구는 MRD가 0.1% 이상인 고위험군을 대상으로 진행했음에도 불구하고 대부분의 환자에서 CMR이 확인됐다.

블린사이토 투여로 CMR에 도달한 환자군은 그렇지 않은 환자군 대비 무재발-생존기간과 전체-생존기간이 유의하게 향상된 것으로 나타났다. CMR이 획득된 환자군의 무재발-생존기간과 전체-생존기간은 각각 23.6 개월, 28.9 개월로 나타난 반면, CMR이 획득되지 않은 환자군은 각각 5.7개 월, 12.5 개월에 그쳤다.

CMR 유도를 통해 생존율을 개선할 뿐만 아니라 이를 상당기간 지속시킴으로써 동종조혈모세포이식 시행률 또한 증가시켰다. BLAST 연구를 통해 블린사이토 치료가 MRD에 대한 치료반응을 높여 CMR 획득율 및 동종조혈모세포이식 시행률을 동시에 증가시킴으로써 궁극적으로 환자의 무재발-생존기간 및 전체-생존기간을 연장시킨 것을 확인했다.

Q. 블린사이토의 역할을 어떻게 전망하는지?
과거 ALL은 항암화학요법에 의존할 수밖에 없어서 명백한 한계가 있었던 난치 영역이었다. 하지만 최근 MRD를 표적으로 하는 면역항암제인 블린사이토의 등장으로 치료과정 초기단계에서 재발 위험을 효과적으로 낮춤으로써 장기생존율이 크게 개선됐다.

빠른 치료단계에서의 적용은 궁극적인 치료목표인 장기생존율과 완치율의 향상에 한걸음 더 나아갈 수 있는 새로운 치료 패러다임이 시작되었음을 의미한다고 할 수 있다.

최근 국내에서 허가돼 MRD를 표적으로 보다 빠른 치료단계에서 블린사이토를 사용할 수 있게 됨은 매우 고무적이며, 보다 많은 국내 ALL 환자들의 예후가 향상될 것으로 기대하고 있다.

Q. 국내 ALL 치료 환경 개선을 위한 제언을 한다면?
MRD를 표적으로 블린사이토를 이용한 새로운 치료법이 가능해지면서 현재 ALL의 치료 목표는 MRD를 제거해 완치율을 향상시키는 것으로 바뀌고 있다. MRD는 ALL의 재발과 그로 인한 사망 위험에 영향을 미치는 가장 중요한 예후인자다. 환자들이 MRD의 중요성을 인지하고 진단과 치료에 적극적으로 임할 수 있도록 의료진 차원에서의 지도가  이뤄져야 한다고 생각한다.

특히,  MRD 진단이 불가하다면 블린사이토 사용 필요성을 판단할 수 없기 때문에 전체 치료과정 동안 MRD 검사를 적극적, 연속적으로 시행하는 것이 무엇보다도 중요하다.

다행히 올해 1월부터 MRD 진단을 위해 차세대염기서열분석(NGS) 검사에 대한 건강보험 급여가 확대돼 치료 현장에서 환자들이 MRD 치료를 받는 데 필요한 환경이 개선된 점도 향후 환자들의 치료 성과를 높이는 데 긍정적으로 작용할 것으로 기대하고 있다.

개인적인 견해로는 MRD 검사 시 가능할 경우 NGS와 함께 다형광유세포분석(multicolor flow cytometry, MFC), 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction)도 진행할 것을 권고하고 싶다. 그 이유는 NGS와 MFC 두 가지 검사 결과에서 모두 MRD-음성으로 확인된 환자가 둘 중 한 가지 검사에서 음성으로 확인된 환자보다 생존기간이 더 높다는 데이터가 보고되기 때문이다.

블린사이토를 통한 MRD 치료는 의료진과 환자에게 완치라는 한 단계 발전된 치료 목표를 제공할 것이다. MRD는 힘겹게 도달한 완전관해라는 치료 결과를 무너뜨릴 수 있는 심각한 원인인 만큼, 여러 임상데이터를 통해 효과가 입증된 이러한 치료제가 실제 현장에서 환자들에게 적시, 적소에 사용될 수 있는 환경이 지속적으로 개선되고 발전되기를 바란다.

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