한 때 엄청난 비용으로 유명했던 킴리아도 올해로 건강보험 급여 등재 2주년을 맞이했다.

국내 1호 첨단바이오의약품이기도 한 킴리아는 세계 최초 CAR-T 치료제다. CAR-T 치료제는 환자 몸에서 면역세포(T세포)를 채취한 후 암세포의 특정 항원을 인지할 수 있도록 유전적으로 재프로그래밍하고 해당 환자에게 다시 주입하여 암을 공격하는 방식의 항암제다. 단 1회 치료로 다른 치료 옵션이 없는 말기 혈액암 환자들을 완전 관해에 이르게 하고 지속적인 반응을 보일 수 있다는 점에서 세계적인 관심과 투자 및 연구가 이뤄지고 있다.

1회 투여라라고는 하지만, 수 억원에 이르는 투약 비용으로 국내 출시 전부터 이미 큰 화제를 일으킨 CAR-T 치료제는 출시 이후 수많은 글로벌 실사용 증거(Real World Evidence, RWE) 데이터를 쌓으며 그 가치를 입증해 나가고 있다.

특히 킴리아의 경우 주요 적응증 중 하나인 미만성거대 B세포 림프종(DLBCL)에서 단 한 번의 치료로 의미 있는 임상적 혜택 및 안전성 프로파일을 확인하며, 완치까지 바라볼 수 있는 치료제로 평가받고 있다.

5대 암 종 중 하나로 알려진 DLBCL은 질병의 진행 속도가 빠른 ‘공격형 림프종’으로 비호지킨 림프종 중 약 40%를 차지하는 가장 흔한 아형이다.

DLBCL의 치료는 악성도와 병기 등에 따라 달라진다. 80~90%의 환자들은 1차 표준치료인 항암화학요법을 통해 부분 관해 이상의 반응을 보인다. 반면, 일반적으로 10~15%는 1차 치료에 반응하지 않거나, 그 마저도 20~35%의 환자들은 관해 후 반복적인 재발을 경험한다.

킴리아의 주요 적응증 중 하나인 DLBCL의 2상 임상연구인 ‘JULIET’의 제1저자인 펜실베니아 대학 페럴만 의대 혈액종양내과 스태판 슈스터 교수(Stephen J. Schuster, MD)가 최근 한국을 찾았다.

이에 약업닷컴은 슈스터 교수를 직접 만나 JULIET과 최근 발표된 RWE를 통해 확인된 킴리아의 가치에 대해 이야기 나눴다. 이와 더불어 현재 DLBCL 치료 글로벌 트렌드와 향후 치료 환경 개선을 위한 제언도 함께 들었다. 인터뷰는 서울 강남구에 위치한 컨퍼런스홀에서 진행됐다.

아래는 일문일답.

Q. 세계 최초 CAR-T 치료제 개발에 대한 배경을 설명 부탁드린다.
관련된 첫 연구는 펜실베니아 대학에서 시작됐다. 해당 연구에서 관련된 기술을 개발하면서 2013년도에 B-Cell 림프종을 대상으로 하는 연구도 시작했다. 그 당시의 연구는 CTL019라는 코드명으로 명명되었고 킴리아 상용화의 초석이 된 연구라고 할 수 있다.

해당 연구에서 도출된 좋은 결과를 노바티스와 공유했다. 다행히 회사가 관심을 가져 준 덕분에 다음 단계에 착수할 수 있었는데 그 연구가 JULIET 임상연구다. 이미 펜실베니아 대학에서 연구가 이루어지긴 했지만 이후 연구 디자인 설계를 다시 하여 4개 대륙, 10개 국가, 27개의 센터에서 진행됐다.

처음 연구를 진행할 때, 펜실베니아 대학에서 진행한 연구결과와 동일한 결과가 나올까에 대한 우려가 있었는데 놀랍게도 1개의 펜실베이나 대학에서 진행된 연구 결과와 확장된 JULIET 임상연구의 결과가 일치했다.

또한 몇 년 전 킴리아의 5년 장기 추적 연구 결과가 발표된 바 있고 곧 10년 장기 추적 연구 결과도 발표될 예정인데, 실제 진료 환경에서 환자들의 치료 경과가 예상한 것과 잘 부합하고 있다. 이는 전 세계적으로 DLBCL 환자들에게 완치 가능성을 높여줄 것이라고 생각한다.

Q. 완전 관해율 40%이 DLBCL 환자들에게는 어떤 의미인가?
DLBCL 치료에서 완전 관해(CR)는 가장 중요한 결과다. 킴리아 치료로 완전 관해에 도달한 환자들은 생존률 자체가 최적의 방향으로 나아간다고 볼 수 있다. 환자들의 80~85%는 1년 이상 질환에서 자유로운 상태로 지낼 수 있다.

부분 관해를 달성한 환자들도 대부분 1년 이내에 완전 관해에 도달하게 된다. 장기 생존율을 보면 완전 관해에 도달한 환자들의 기대여명은 질환을 가지고 있지 않은 일반인과 거의 유사하다.

즉, 완전 관해를 달성하면 완전 관해 상태가 잘 유지될 뿐만 아니라 질환이 발병하지 않았던 것처럼 일상을 영위하며 살 수 있다. 단 한 번의 치료라는 점도 고무적인 성과다. 기존에 항암 치료는 반복적으로 치료를 받아야 하는데, 여러 과정을 거치지 않고 한 번에 치료가 종료된다는 점은 매우 혁신적이다.

물론 현재까지는 킴리아 치료가 100%의 완전 관해, 생존, 완치를 달성하고 있지는 않지만, 만약 환자들에서 CAR-T 치료로 충분한 효과가 나타나지 못하면 새로운 치료들을 더해서 충분한 치료 효과를 기대할 수 있다.

완전 관해율 40%가 낮다고 느낄 수 있지만, 진료 현장에서 오랫동안 DLBCL을 치료해 왔던 의료진의 입장에서 과거에는 이식을 한 이후에도 사망할 수밖에 없던 환자들이 40% 정도가 완치할 수 있다는 것은 매우 유의미한 결과라고 할 수 있다.

아울러 킴리아 치료 환자들의 경우에는 면역 체계를 잘 회복하게 되어 완전 관해 도달이 아니더라도 다른 치료를 받을 수 있는 기회가 생기게 된다.

Q. 75세 이상 고령 환자에서 좋은 치료 결과를 확인했는데, 어떻게 평가하고 있나?
킴리아는 내약성이 우수해 중대 이상반응이 적게 발생한다. 따라서 다른 질병이 있는 환자들이나 전신 상태가 쇠약한 고령 환자들도 사용할 수 있기 때문에 이러한 결과를 보인다. 펜실베니아 대학에서 진행된 연구의 경우, 킴리아로 치료받은 최고령 환자의 연령이 90세였다. 이처럼 킴리아 치료로 인해 고령 환자들도 더욱 오래 생존할 것으로 생각된다.

실제 진료 현장 연구(RWE)를 볼 때, 각각의 환자군을 고려하여 결과를 해석하는 것이 중요하다. 예를 들어, 더 쇠약하고 고령인 환자들에서는 내약성이 더 좋은 킴리아로 치료를 한다. 반면, 좀 더 건강하고 젊은 환자에서는 다른 치료제를 사용하기 때문에 연구 결과에서 관해율 등이 더 높게 나왔을 수 있다. 따라서 각각의 치료제를 비교할 때는 어떤 환자군이 대상이었는지 고려해야 적절한 비교가 가능하다.

DLBCL 치료에서 반응률도 중요하지만 최소 1년을 기준으로 해서 장기적인 무진행 생존기간 및 전체 생존기간도 함께 고려한다. 킴리아 사용 전에 림프구를 고갈시키기 위해 림프구 고갈 요법을 진행하는데 사실 다른 치료제를 사용하는 접근 대비해서 킴리아에서 사용하는 것은 비교적 마일드한 치료이다.

실제 진료 현장 연구 결과를 보면, 킴리아 역시 오래 지속되는 효과를 가지고 있고 3분의 1 환자들에서 완전 관해가 이루어진다는 것은 이견이 없을 것이다. 결론적으로 장기적인 효과와 치료제 독성 정도가 치료제를 평가하는 중요한 잣대라고 생각한다.

Q. FDA에서 제시한 킴리아의 이차악성종양 위험에 대해 어떻게 생각하는가?
작년 말에 발표된 논문에 따르면 CAR-T 치료를 받았던 407명의 환자들을 분석한 결과, FDA에서 우려를 표한 T-cell 림프종 환자가 1명이었다. 이 환자에서 CAR-T 치료와 관련이 있는 발병인지 분석을 했고, 결론적으로 ‘아니다’라고 결론을 내렸다.

T-cell 림프종과 같은 이차악성종양 발생에 대한 우려가 있긴 하지만 킴리아가 없었을 당시 DLBCL 환자들의 예후나 기존 치료제로 치료했을 때의 효과를 감안하면 킴리아 치료에 따른 T-cell 림프종 위험은 어느 정도 수용할 만하다는 것이 의료계의 평가다. 정부에서도 이러한 의료진의 입장과 궤를 같이 하고 있다고 본다.

미국의 경우, 현재까지 4만 명의 환자가 CAR-T 치료제로 치료했는데 22개의 케이스가 미국에서만 발생했다. 그럼에도 불구하고 CAR-T 치료의 효과 및 환자들의 예후 등에 따른 득실을 따져보면 이러한 위험은 충분히 받아들일 만한 수준이라고 생각된다.

또한 실제로 림프종 치료에 많이 사용하는 사이클로포스파마이드와 같은 알킬화제(alkylating agent) 면역 억제제를 사용하는 환자들에서 이차악성종양 발생률은 5~10% 정도다. 그렇다면 이와 같은 치료에서 100명 중에 5~10명 정도가 이차악성종양이 발생하는 것은 괜찮은 반면 5,000명 중에 한 명 꼴로 위험이 발생하는 것에 대해 문제 제기하는 것은 불합리하다고 생각한다.

Q. 향후 이중특이항체 치료제가 CAR-T 치료제를 대체할 수 있을 것으로 보는지?
항암 치료제 분야의 지속적인 발전으로 이중특이항체나 약물 중합체 등이 등장했다. 아직까지 CAR-T 치료제의 대체 치료제라고 말하기는 어렵고 CAR-T 치료까지 제대로 이어질 수 있도록 가교 역할을 할 것으로 생각된다. 실질적으로 치료제의 효과를 논할 때 지금 당장 반응 효과뿐만 아니라 치료 효과가 얼마나 지속되는가가 중요하다. 따라서 최소 3개월부터 5년까지의 효과를 확인해야 하기 때문에 새로운 치료제에 대해 평가하기에는 시간이 좀 더 걸릴 것으로 보인다.

새로운 이중특이항체 치료제들은 CAR-T를 대체하는 치료제라기 보다는 CAR-T 치료를 받기 전까지 최대한 질병이 안정화되고 개선될 수 있도록 하는데 큰 도움을 줄 수 있는 치료제가 될 것으로 생각된다. CAR-T의 경쟁 치료제 또는 대체제이기 보다는 CAR-T 치료가 성공해 5~10년까지 생존할 수 있도록 질환 관리해주고 환자들을 안정적으로 유지시켜주는 역할을 할 것이라고 생각한다.

Q. 킴리아는 초고가 약제로 유명한데, 임상의로서 킴리아의 비용-효과성에 대해 평가한다면?
한국 상황을 정확히 모르지만 킴리아가 비용-효과성 측면에서도 좋은 결과를 내기 위해서는 킴리아의 효과적일 수 있는 환자들을 선별해서 치료하는 것이 중요할 것 같다. 아마도 국가적인 차원에서 킴리아를 포함한 CAR-T 치료제를 사용할 때 어떤 환자들에게, 언제, 어떻게 사용할까에 대한 프로토콜이 정립되면 치료 실패율을 낮출 수 있지 않을까 싶다. 또한 치료 결과들을 기반으로 의료진 교육을 진행한다면 좋을 것 같다.

한국만 특별히 더 안 좋은 치료 결과가 나올 이유가 없다. 만약 현재 그런 상황이라면 환자 상태에서 적시가 아닌 시점에 투약하는 것이 아닌지를 살펴볼 필요는 있겠다.

글로피타맙이나 모수네투주맙 등 이중특이항체 치료제가 점차 승인되고 있는데, 국내에서 이러한 치료제에 대해 접근성 확보가 아직 안된 상황이라면 한국은 미국과 달리, 정부 차원에서 체계적으로 여러 가지 활동들이 가능하므로 제조사와 함께 정부에 요청할 수 있을 것이라고 생각한다. 추가로 T-세포에 대해서 독성이 없는 제제들도 병용하는 방법도 고민해보면 좋을 것 같다.

Q. 환자들에게 전할 말씀이 있다면.
원샷 치료제인 킴리아에 대해 많은 기대가 있는 것을 알고 있다. 그러나 만약에 충분한 치료 효과를 내지 못하더라도 킴리아는 돌아오지 못할 강을 건너게 하는 치료제는 아니다. 그렇기 때문에 기대를 해도 좋은 부분이다. 더불어 현재 다양한 치료제들이 활발하게 개발되고 있기 때문에 앞으로 치료 환경은 계속 좋아질 것이므로 우려하지 않아도 될 것 같다.