“피알지에스앤텍의 First-in-Class(계열 내 최초) 제2형신경섬유종증 신약후보 'PRG-N-01' 임상시험 진입이 코앞으로 다가왔다. PRG-N-01은 FDA ODD(orphan drug designation, 희귀의약품) 지정을 받은 만큼, 향후 성과가 기대된다. 피알지에스앤텍은 미충족 의료 수요가 큰 희귀유전질환 극복을 위해 끊임없이 도전하겠다.”

피알지에스앤텍 박수영 차장은  부산 동래구 호텔농심에서 지난 16일  열린 '제4회 희귀유전질환 심포지엄'에서 제2형신경섬유종증 신약후보 PRG-N-01 전임상 결과와 향후 임상 1/2a상 계획에 대해 이같이 밝혔다.

피알지에스앤텍은 희귀유전질환 전문 신약개발 기업이다. 현재 △제2형신경섬유종증 △소아조로증 △성인조로증 △근위축성 측삭경화증 △중추신경계 질환 등을 파이프라인으로 구축, 연구개발 중이다. 소아조로증과 성인조로증 치료제는 임상시험이 진행 중이다.

제2형신경섬유종증은 22번 염색체(22q12)의 장완(Loan arm) 밴드에 위치하는 종양 발생 억제 ‘NF2(merlin)’ 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 질환이다. 보통 아동기, 청소년기에 발현되며, 환자 50% 이상은 30세 이전에 증상이 나타난다. 주요 증상은 청각소실, 시력장애, 균형감각 상실이며 질환이 진행되면 수막종(Meningioma), 신경섬유종(Neurofibroma), 신경초종(Schwannoma), 신경교종(Glioma)과 같이 전신 신경을 따라서 종양이 다수 발생한다. 

제2형신경섬유종증은 인종, 성별 등에 상관없이 3만3000명 당 1명 꼴로 발생하며, 전체 신경섬유종증의 12.3%를 차지하고 있다. 현재 제1형 치료제는 있지만, 제2형신경섬유종증 치료제는 없다.

박 차장은 21일 “제2형신경섬유종증 원인인 전형적인(Canonical) TGFβ 시그널링을 방해하지 않고 RKIP(Raf kinase inhibitor protein) 발현만을 유도하는 PRG-N-01을 개발했다”면서 “PRG-N-01은 전임상시험에서 우수한 안전성과 제2형신경섬유종증에 따른 종양 억제 효능이 확인됐다”고 밝혔다.

건강한 상태에서 RKIP은 NF2와 안정적인 복합체를 이뤄, TβR2(TGFβ Receptor 2)의 활성을 안정화시킨다. 이에 따라 MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase) 시그널링을 억제해 종양 억제 작용을 나타낸다. 반면 제2형신경섬유종증은 NF2가 제 기능을 하지 못해, RKIP과 NF2의 복합체가 이뤄지지 못한다. 이는 NF2가 TβR1(TGFβ Receptor 1)에 의해 인산화 반응을(Phosphorylation) 일으키면서 MAPK 시그널링이 활성화돼 종양이 생기게 된다. 즉, RKIP의 발현의 감소가 NF2의 세포 증식에 주요 기전이 되고, TβR1을 억제하는 것이 제2형신경섬유종증의 효과적인 치료 전략이 될 수 있다.

그러나 제2형신경섬유종증이 대부분 성장 중인 청소년기 이전에 발병하는 생리병리학적 특징을 고려했을 때, 전형적인(Canonical) TGFβ 시그널링 패스웨이(Signaling pathway)에 대한 간섭은 체내 항상성 유지와 신체 발달을 방해해 부작용을 일으킬 수 있다. PRG-N-01과 같이 전형적인 TGFβ 시그널링을 방해하지 않고 RKIP 발현만을 유도해야 부작용 없이 제2형신경섬유종증을 치료할 수 있다.

박 차장은 “피알지에스앤텍은 TβR1 키나아제 억제제(Kinase inhibitor, TEW7197) 물질을 기반으로 총 260개의 케미컬 라이브러리를 설계, RKIP 발현을 유도할 수 있는 물질을 도출 및 최적화했다”면서 “이를 통해 정상 세포 증식에는 영향을 주지 않고, TβR1과 RKIP의 결합만을 선택적으로 억제할 수 있는 PRG-N-01을 최종 선정했다”고 설명했다.

PRG-N-01은 동물 모델에서 제2형신경섬유종증 치료제 가능성을 보였다. 피알지에스앤텍에 따르면 종양 마우스 모델에서 PRG-N-01의 항종양 효능을 확인한 결과, 종양의 증식 억제, 종양 크기 및 무게가 모두 감소했다. 특히 제2형신경섬유종증 마우스 모델에서 신경초종(Schwannoma) 항종양 효능이 확인됐다. PRG-N-01군은 대조군 대비 종양 전신 분포가 적었고, 특히 안와 부위에 종양이 PRG-N-01군에서 대조군보다 현저하게 감소했다.

또한 래트 모델에서 독성 및 안전성을 평가한 결과, 운동 활동을 포함한 기능적 관측 FOB(Functional Observational Battery) 시험에서 중추 신경계 기능 관련 변화는 관찰되지 않았다. 특히 시험 동안 동물 모델의 사망사례는 단 한 건도 발생하지 않았다.

피알지에스앤텍은 지난 7월 식품의약품안전처에 PRG-N-01 임상 1/2a상 IND를 제출, 내년 1분기 내 IND 승인 후, 임상 진입을 목표하고 있다. 특히 FDA ODD를 받은 만큼, 신속하게 미국에서 임상도 진행할 계획이다. ODD로 지정되면 신속승인심사, 독점판매권, 세금 및 수수료 면제 등의 혜택이 주어진다.

박 차장은 “임상 1상에선 PRG-N-01의 안전성 및 독성, 내약성을 중점으로 평가해 최적 투여 용량을 결정할 계획이며, 이때 약동학적 특성과 유효성도 일부 확인할 계획”이라고 말했다. 이어 그는 “2a상에선 용량 코호트별로 방사선학적 반응을 바탕으로 최적의 유효용량을 탐색하고, 기능 반응과 삶의 질 조사를 통해 유효성과 안전성을 입증할 것”이라고 덧붙였다.