툴젠, 서울대 공동 연구진과 ‘리버 바이오팩토리 플랫폼’ 기술 개발성과 논문 게재
간세포 특이적 강한 발현 활성을 안전하게 이용할 수 있는 위치에 치료 유전자 삽입
입력 2022.08.11 12:48 수정 2022.08.11 12:49
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그림. 간세포 특이적으로 강한 발현 활성이 특징인 APOC3 유전자 (왼쪽 위). AAV에 탑재된 플랫폼 구성요소 (왼쪽 아래). 플랫폼에 의한 혈중 F9 응고단백질의 장기적 발현 결과 (오른쪽 위). B형 혈우병 모델에서의 응고능력 회복 결과 (오른쪽 아래). 출처=툴젠

유전자 교정 치료제 개발 전문기업인 툴젠(대표이사 김영호·이병화)은 서울대학교 국제농업기술대학원 염수청 교수팀과의 공동연구를 통해 유전자교정 혈우병 치료제의 치료 가능성을 확인한 연구내용을 국제 학술지인 ‘Molecular Therapy Nucleic Acids’에 게재했다고 밝혔다.

연구팀이 수행한 연구는 간세포에서 특이적으로 강한 발현 활성을 가지는 APOC3 유전자에 B형 혈우병 치료유전자인 Factor9(F9)을 삽입했다. 그 결과 치료 단백질 발현 및 혈중 F9의 지속적인 생산으로 이어져, 혈우병 모델의 혈액 응고기능이 크게 개선됐음을 증명했다.

연구팀이 이번에 시도한 방법은 결핍된 F9 응고인자 단백질에 대한 유전자를 간세포 특정위치에 삽입해 장기적으로 치료 단백질이 발현되도록 하는 것으로 간세포가 분열하더라도 삽입된 유전자가 그대로 유지되기 때문에 이론적으로는 한 번의 주사로 영구적인 치료 효과를 기대할 수 있는 보다 근본적인 치료방법으로 여겨진다.

녹인(knock-in)을 통해 치료유전자를 삽입하는 것은 유전자 돌연변이 종류와 상관없이 거의 모든 환자들에 대한 장기적 치료를 기대할 수 있는 가장 진보된 유전자교정 치료 방식으로 알려져 있다. 다만, 일반적으로 세포에서의 녹인(knock-in) 효율이 높지 않아 치료 수준으로 이용하기에는 한계가 있다. 연구팀은 이러한 문제를 극복하기 위해 인간 간세포에서 다양한 유전질환 관련 유전자들보다 대략 200배 이상 강한 발현 활성을 가지고 있는 APOC3 유전자를 찾아내어 대략 0.5%의 낮은 효율의 녹인(knock-in)으로도 100%의 치료유전자 발현을 기대할 수 있는 유전자교정 플랫폼 기술을 개발했다. 이를 통해 응고인자 단백질이 5개월 이상 장기적으로 발현되고, 혈우병 모델의 질환 증상도 크게 회복시킬 수 있는 결과를 확인했다.

툴젠 연구책임자인 치료제사업본부 송동우 박사는 “본 연구는 B형 혈우병 질환에 대한 치료 가능성뿐만 아니라 유전자교정을 이용한 리버 바이오팩토리 플랫폼 기술이 잘 작동하는 것을 확인한 의미가 크다. 플랫폼에서 가장 중요한 삽입위치의 발현 활성 및 유전자가위를 통한 녹인(knock-in) 효율은 거의 그대로 사용하면서 삽입되는 치료유전자만 교체하는 방식으로 다른 질환 치료제로 확장될 가능성이 높다” 라고 밝혔다.

현재 B형 혈우병 및 리소좀 축적질환(Lysosomal storage disease)등에 대한 장기적 치료제로 AAV를 통해 치료유전자를 발현시키는 치료가 임상에서 활발히 시도되고 있다. 특히 B형 혈우병은 Uniqure와 CSL Behring이 공동으로 개발 중인 etranacogene dezaparvovec (AMT-601)의 경우 2021년 말에 발표된 임상 3상 결과에서 평균 18개월의 긍정적인 장기 치료 효과가 발표되는 등 조만간 승인받을 수 있는 치료제로 기대되고 있다. 다만 이러한 방식은 AAV가 세포 안에서 살아 있는 동안에만 작동하기 때문에 계속해서 분열하는 간세포의 특징상 언제까지 치료효과가 지속될지 확실하지 않고, 특히 간세포가 활발히 분열하는 소아 환자들에게는 적용될 수 없는 방법이다. 반면에 이번 연구팀이 개발한 유전자 삽입 기반의 치료 플랫폼은 이러한 한계까지도 극복할 수 있는 획기적인 치료 대안이 될 수 있을 것으로 보인다.

서울대측 연구책임자인 염수청 교수는 “인간 APOC3 유전자 시퀀스가 삽입된 인간화 마우스 모델을 자체 제작해 임상에서도 사용될 수 있는 유전자가위 후보의 치료 가능성을 확인했다. 또한 이 유전자가위 후보는 인간세포 및 마우스 모델에서도 어떠한 비표적 위치 (Off-target)에서의 돌연변이를 만들지 않은 것을 확인했다”라고 전했다.

툴젠 김영호 대표이사는 “툴젠의 유전자 삽입 플랫폼 기술인 리버 바이오팩토리는 기존에 시도 중인 첨단 치료제들과 비교하더라도 우수한 치료 성과를 낼 수 있는 플랫폼 기술이며 확장성이 뛰어난 기술이다”며 “앞으로 다양한 질환 대상의 연구개발이 기대된다”고 전했다.

한편 이 연구는 한국연구재단 (2017M3A9B4061406) 그리고 안전성평가연구소 (1711133848) 의 지원을 받아 수행되었다.
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