암세포 죽이는 ‘항체-약물 접합제’ 개발 어디까지 왔나?

KASBP 다케다 이홍명 연구원 초청…ADC 개발 전략에 대한 지견 공유

기사입력 2021-10-22 06:00     최종수정 2021-10-22 06:36 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

항체약물접합체는 항체와 약물을 링커로 접합해 특정 세포에 전달하는 물질을 말한다. 주로 암세포를 타깃으로 ADC를 전달하면 항체에 붙어있는 독성이 암세포로 들어가서 사멸을 유도하게 된다. 

ADC의 개념은 항암제 연구가 본격화된 1950년대 이후부터 활발하게 논의됐다. 그러나 모노클론항체를 생산할만한 기술이 부재했던 관계로 ADC 생산이 실현화되지 않았고, 1975년 이후에야 생산이 시작돼 2000년에 처음으로 ADC가 승인됐다.

현재 신약개발분야에서 실무자로 근무하고 있는 다케다 제약의 이홍명 연구원은 21일
“ADC의 성공 사례와 개발 현황(Successes and Current Challenges in Antibody Drug Conjugate Design)”을 주제로 2021-2022 시즌 KASBP 세미나에서 발표하는 시간을 가졌다.

이홍명 박사는 2009년부터 현재까지 다케다제약에서 저분자 물질 개발과 더불어 항체 개발 프로젝트에서 ADC 개발에 힘써왔다.
 
이 박사는 “ADC 개발의 역사가 길지만 역가가 낮은 저분자 또는 잘못된 항체 종류를 선택하는 등의 미숙한 설계에 더불어 타깃 물질에 대한 낮은 이해도 때문에 효과적인 ADC를 개발하기까지 오랜 시간이 걸렸다”며 “최근 2017년에 들어서야 한 해 2개 정도씩 새롭게 FDA의 승인을 받는 ADC가 등장하고 있다”고 설명했다.  

ADC이 작용하는 방식을 살펴보면, ADC이 타깃 항원(암세포)에 결합한 뒤 세포막을 통해 함입되고 리소좀에서 분해되면서 세포 안으로 독성을 분출한다. 

중요한 점은 이러한 독성이 저분자라는 점에서 세포 밖으로 빠져나갈 수 있다는 특징이다. 이로써 ADC와 결합한 암세포 주변부에 있는 ADC와 직접 반응하지 않은 세포까지 죽이면서 암세포 전체를 사멸시킬 수 있는 기전이 활용될 수 있다. 

반대로 저분자 독성이 항원에서 그대로 빠져나가버리면서 약효를 보일 수 없거나, 아예 처음부터 ADC가 항원으로 들어가지도 못하고 세포 밖으로 맴돌 수 있다. 
이러한 점을 보완하고자 항원결합부위와 상관없이 항체의 정상영역(constant region)에 저분자를 접합시킨다면 안정적인 약물 전달이 가능하다는 것이다. 이홍명 박사는 “항체 정상역은 항원이 직접 맞닿는 항체 가변영역(varialble region)과 달리 아미노산 배열이 일정한 특징이 있기 때문”이라고 설명했다. 

즉, 모든 항체에는 이황화 결합(disulfide bond)부위가 있기 때문에 여기에 사이오라는 저분자를 넣어 접합시키면 어떠한 항체든 똑같은 반응을 이끌어 낼 수 있다는 것.

이러한 특징에도 불구하고 같은 항체와 페이로드를 사용해 접합을 할지라도 잔기(residue)에 따라 전혀 다른 ADC를 만들어 낼 수 있다.

이홍명 박사는 “ADC의 성질을 좌우하는 것은 항체의 타깃과 항체에 붙어있는 페이로드( payload)의 개수”라고 말했다. 세포독성 페이로드(cytotoxic payloads)는 접합약물을 말하는데 가장 흔하게 쓰이는 방식은 튜블린 억제제(tublin inhibitors)인데 MMAE나  MMAF가 대표적인 페이로드로 언급된다. 굳이 단점이라 언급하자면 빠르게 증식하는 세포를 타깃으로 삼기에 적당하지만 독성이 다소 떨어지는 면이 있다. 

다만 페이로드의 독성이 강하기만 하다고해서 좋은 것은 아니기 때문에 토포이소머라이즈(topoisomerase)와 같이 주변부의 정상세포는 일정 보호할 수준의 독성을 유지하는 약물이 관심을 받고 있다.

또한 그는 “현재는 RNA 폴리머레이즈 형태의 아마니틴(amanitin)은 아직 임상 데이터를 갖추지 못했으나 여러 연구가 진행되고 있고, DNA 삽입체(PNU-159682)의 경우에는 임상 시험단계에 진입했다”고 전했다.

이 박사는 “ADC 개발에 있어서 항원을 사멸시킬 만큼의 강한 독성이 있어야 한다는 원칙과 페이로드와 항체를 잇는 링커가 혈장에서 안정적이어야 한다는 원칙이 보편적으로 받아들여지고 있지만 실전에서는 예외가 많다”고 강조했다. 다만 이 박사는 “적어도 나노에서 피코 몰(Mole) 단위어야 ADC가 안정적으로 설계될 수 있다”고 말했다.

이홍명 박사는 “어떤 논문에서는 ADC가 체내 암세포로 들어가는 비율이 0.01%라고 볼 만큼 매우 많은 약물이 낭비되고 있다고 판단하고 있다”며 “앞으로 새로운 유형의 페이로드를 개발하고 항체와 약물의 접합을 어떻게 구현할지 합리적인 전략을 세우는 것이 계속되야 한다”고 말했다. 
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