[바이오 라이징스타] '리비옴' 더 강력한 eLBP 마이크로바이옴이 온다
미생물 유전자 엔지니어링 기술로 마이크로바이옴 '안전성·유효성' 강화
입력 2024.02.15 06:00 수정 2024.02.15 08:40
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약업신문(약업닷컴)이 선정하는 <바이오 라이징스타> 세 번째 기업으로 'eLBP(engineered Live Biotherapeutic Products, 미생물유전자치료제)' 마이크로바이옴 신약개발 기업 '리비옴(대표이사 송지윤)'이 선정됐다.

리비옴은 보툴리눔 톡신 제품 유명 기업 메디톡스로부터 마이크로바이옴 신약후보 물질과 제반 기술을 이전받고, 2021년 설립된 미생물 기반 신약개발 전문기업이다. 리비옴은 균주 라이브러리 선발 플랫폼 nLBP와 선발 균주 미생물 유전자 엔지니어링(Engineering) 플랫폼 eLBP를 기반으로 DualSET(듀얼셋) 시스템을 구축, 더욱 강력한 효과를 내는 마이크로바이옴 신약을 개발하고 있다.

마이크로바이옴(Microbiome)은 미생물(Microbe)과 생태계(Biome)의 합성어다. 인체 내 공생하는 모든 미생물 군집 또는 군집의 유전정보 전체를 가리킨다. 특히 장내 마이크로바이옴 무게는 1.5~2㎏으로 알려졌다. 이는 인체 주요 장기인 뇌 1.3㎏, 간 1.5㎏과 비슷 수준으로 일각에선 제2의 장기라고까지 평가한다.

약업신문과 선정위원들은 바이오 라이징스타 프로젝트의 첫 번째 모달리티(Modality, 혁신 치료 기술 총칭)로 ‘마이크로바이옴’을 선정, 이 분야에 속하는 △LBP(Live Biotherapeutic Products, 생균치료제) △eLBP(engineered LiveBiotherapeutic Products, 유전자재조합 기반 생균치료제) △EV(Extracellular Vesicle) △Exosome 등 기술을 보유한 유망 기업을 발굴 중이다. 선정위원은 바이오헬스 관련 산업 협회 및 조합, 학회, 임상 현장, 투자업계 등 각계의 전문가로 구성됐다. 마이크로바이옴 분야 바이오 라이징스타는 △EV 신약개발 MD헬스케어(대표이사 김윤근) △이뮤노바이옴(대표이사 임신혁)가 선정됐다.

약업신문은 바이오헬스 분야의 유망 기술을 보유한 벤처·스타트업을 바이오 라이징스타로 선정, 제2의 에이비엘바이오, 알테오젠, 대웅제약, 한미약품으로 성장할 수 있도록 미디어 파트너로서 지원하고 있다.

서울대학교 자연과학대학 생명과학부 석영재 교수.©약업신문

서울대학교 자연과학대학 생명과학부 석영재 교수는 “eLBP는 안전하고 우수한 효과를 가진 마이크로바이옴 치료제의 가능성을 무한대로 끌어올릴 수 있다”면서 “리비옴의 차별화되고 실현 가능한 미생물 유전자 엔지니어링(Engineering) 기술은 마이크로바이옴이 치료제로서 확고한 자리를 잡는 데 큰 역할을 할 것”이라고 평가했다. eLBP는 특정 치료 기능을 나타낼 수 있도록 미생물의 대사체 분비를 증감시킨 유전적으로 엔지니어링된 미생물을 말한다. 유전자가위 치료제와 같이 선택적으로 원하는 기능 조절이 가능해, 기존 치료제 보다 강력한 효과와 안전성을 보이는 게 특징이다.

석영재 교수는 서울대학교에서 미생물학 학사, 석사, 박사를 마치고 1997년부터 현재까지 서울대학교 생명과학부 교수를 역임하고 있다. 국내와 더불어 글로벌 미생물학 발전을 이룩한 미생물학의 대가(大家)로 통한다. 특히 서울대학교 교육상, 한국미생물학회 학술대상을 받을 만큼, 미생물학 발전과 인재 양성에 앞장서고 있다. 그간 석 교수와 연구팀이 미생물 분야에서 세계 최초로 규명하고 의미 있는 결과를 낸 사례만 수십 건에 달한다.

약업신문은 최근 서울대학교에서 석영재 교수를 만나 혁신 모달리티로 평가받는 마이크로바이옴의 성공 가능성과 바이오 라이징스타로 리비옴을 선정한 이유에 대해 들었다.

바이오 라이징스타 선정 참여 소감과 기대하는 점이 있다면.

바이오헬스 산업은 인류의 삶을 더 건강하고 풍요롭게 만드는 미래 산업이다. 바이오 라이징스타 프로젝트를 통해 유망한 기업들이 지속해서 발굴되고 언론에 소개되면, 원활한 투자 유치와 라이선스 거래로 이어지는 계기가 될 것이다. 이는 곧 선정 기업의 경쟁력을 높일 수 있으며, 나아가 글로벌 진출을 통한 국가 경제를 발전시키는 데 근간이 될 것으로 보인다.

바이오 라이징스타 선정에서 가장 중요하게 본 요소와 리비옴 추천 이유는.

“기술의 차별성과 실현 가능성.”이다. 리비옴은 국내 eLBP 마이크로바이옴 치료제를 선도하는 기업이며, 글로벌 기업과의 경쟁에서도 뒤지지 않는 eLBP 기술력을 보유했다. 기존 마이크로바이옴 치료제는 분변이식술(Fecal microbiota transplantation)이나 프로바이오틱스(건강기능식품)로 시작해 치료제로 영역이 확대됐다. 이와 달리 리비옴은 원하는 타깃 기전을 목표로 그 효능을 정확히 발현시키는 eLBP 기술을 접목해 치료제를 개발하는 데 집중하고 있다.

특히 eLBP는 유전자재조합 미생물의 임상적 유효성과 안전성에 대한 검증이 매우 중요하다. 엔지니어링 기술을 접목함에 따라 기능적 측면보다는 과학적 접근이 더 중요한 분야이기 때문이다. 리비옴은 eLBP에서 가장 핵심 기술인 유효 타깃 선별과 유전체 조작 등, 미생물을 엔지니어링 하는 데 뛰어난 과학적 기술력을 보유했다. 실제 여러 후보물질을 발굴해 안전성과 유효성을 입증해 가고 있다.

또한 리비옴의 eLBP 신약후보는 제약바이오 기업에서 의약품 연구개발 및 상업화에 성공한 연구진에 의해 초기 단계부터 시판까지 면밀히 설계됐다. 이는 상업화 과정에서 수없이 발생하는 임상시험 리스크와 인허가 허들을 보다 수월하게 극복할 수 있다는 것을 의미한다. 그만큼 성공 가능성이 높다고 평가된다.

eLBP 마이크로바이옴 강점은.

분변이식술과 복합생균치료제와 같은 1세대 마이크로바이옴 치료제는 특정 질병 이외 다른 질병에는 효과가 미미한 경우가 많다. 이러한 한계를 극복하고자 국내외 마이크로바이옴 신약개발사들은 질환마다 특이적인 nLBP 및 eLBP를 이미 개발하고 있거나 개발을 고려하고 있다.

또한 특정 유전자 기능을 추가하거나 증폭시키는 eLBP는 미생물유전자치료제로 개발돼 기존 방식의 유전자치료제에 비해 적은 개발 비용으로 더 큰 효과를 기대할 수 있다. 노바티스의 척수근 위축증 치료를 위해 개발된 유전자치료제 졸겐스마(Zolgensma)의 경우 1회 치료비가 200만 달러 이상이다. 또 CSL 베링(CSL Behring)의 혈우병 치료제 헴제닉스(Hemgenix)도 1회 치료비가 350만 달러에 달한다. eLBP는 이러한 고가 치료제를 월등히 적은 비용으로 대체, 보완할 가능성이 매우 높다.

라비옴  ‘DualSET’ 시스템 모식도.©리비옴

또 다른 추천 이유로 리비옴의 맨파워(Manpower)를 꼽았다.

리비옴은 마이크로바이옴 신약개발에서 가장 중요한 미생물과 면역 분야의 최고 전문가가 모였다. 특히 다수 연구원이 신약개발의 전 영역을 자체적으로 소화할 수 있다. 엔지니어링 플랫폼 구축과 후보물질 도출과 같은 초기 단계부터 생산공정, 임상시험 및 인허가에 이르기까지 풍부한 노하우를 가지고 있다. 이는 외부에 의존해야 하는 여타 벤처·스타트업과 달리 빠른 성과를 달성할 수 있는 원동력이 된다.

리비옴 송지윤 대표는 박사후 연구원으로 위스콘신 주립대 매디슨 캠퍼스(University of Wisconsin, Madison)에서 미생물 대상 분자생물학 기초연구를 수행했다. 이후 삼성종합기술원과 메디톡스에서 대사공학, 제약학까지 두루 섭렵한 인재다. 특히 송 대표가 서울대학교 미생물학과 학부 때부터 석사, 박사학위를 취득할 때까지 사제지간으로 오랜 시간을 함께 지냈다. 현재도 활발하게 교류하며 20년 이상을 가까이에서 지켜봤다. 어려운 과정에서도 끊임없이 노력하며 성장하는 모습을 봤을 때, 송 대표는 성공할 수밖에 없는 사람이라는 것을 자부한다.

또한 리비옴 김영현 CTO(최고기술책임자)와 박영하 기술이사는 각각 면역학과 미생물학, 생리학 분야의 발전에 이바지한 세계적으로도 인정받는 연구자로, 리비옴에서 시너지를 내고 있다.

글로벌 eLBP 신약개발 현황과 의미 있는 연구 결과는.

글로벌 eLBP 신약개발 현황(2020년 11월 기준).©Nature Communications

2020년 11월 Nature Communications 지에 글로벌 eLBP 신약개발 현황에 대한 보고서가 게재됐다. 여러 기업에서 암, 유전병, 염증 등, 다양한 질환 치료용으로 eLBP 마이크로바이옴 치료제를 개발하고 있고, 현재는 더 많은 기업이 eLBP 신약개발에 도전하고 있다.

대표적으로 미국 미생물 신약개발 기업 신로직(Synlogic)은 임상 3상 진행 중인 'SYNB1934'의 개량 전 균주인 'SYNB1618'를 가지고 3상 이외에 또 다른 연구를 수행했다. 신로직은 희귀 대사 질환인 페닐케톤뇨증(phenylketonuria, PKU) 치료제 개발을 위해 해당 질병이 페닐알라닌(phenylalanine) 대사 효소인 페닐알라닌 하이드록시라아제(phenylalanine hydroxylase)의 결핍 혹은 변이로 나타나는 것에 착안해 페닐알라닌 대사를 증가시킨 eLBP인 'E. coli Nissle 1917(SYNB1618)'을 제작했다. 이 eLBP는 프로바이오틱 대장균에 페닐알라닌 수송단백질(PheP), 페닐알라닌 암모니아 분리효소(PAL, stlA), L-아미노산 탈아민효소(LAAD, pma)를 염색체에 삽입해 만들어졌다.

신로직은 PKU 생쥐모델에 해당 균주를 경구 투여했을 때, 혈중 페닐알라닌이 모균주 대비 62% 수준으로 감소하며, 해당 균주 및 숙주에 의한 페닐알라닌 최종 대사 산물인 마뇨산(hippurate) 증가를 확인했다. 특히 해당 균주는 페닐알라닌 식이를 한 유인원(Cynomolgus monkey)에서도 같은 결과를 보였다. 이는 특정 질병 치료를 목적으로 디자인해 제작된 eLBP가 체내에서도 기대한 효과를 보인다는 것이 입증된 결과다.(Isabella et al. (2018) Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat Biotechnol. 36(9):857-864. doi: 10.1038/nbt.4222)

해당 약물에 대한 개량 균주인 'SYNB1934'는 야생종 PAL 대비 활성이 증가한 유전자를 탑재하고 있으며, 실제 in vitro 및 동물실험, 임상시험에서 SYNB1618 대비 우수한 효능이 확인됐다. 현재 SYNB1934에 대한 임상 3상이 2023년 6월 개시돼 진행 중이다.(Vockley, et al. (2023) Efficacy and safety of a synthetic biotic for treatment of phenylketonuria: a phase 2 clinical trial. Nat Metab. 5(10):1685-1690. doi: 10.1038/s42255-023-00897-6)

마이크로바이옴이 새로운 치료제 영역을 구축하고 있다. 마이크로바이옴의 미래 가치는.

마이크로바이옴은 인간의 건강에 지대한 영향을 미친다는 사실을 이제는 일반인들도 아는 사실이다. 마이크로바이옴은 장 건강뿐 아니라 우울증이나 자폐 등, 정신건강을 비롯한 대부분 질병에 영향을 미치는 것이 입증되고 있다. 지난 1월 3일 자에 Nature Microbiology 지 온라인 출판된 논문에는 오줌의 색깔이 노란 이유도 마이크로바이옴 때문이라는 사실이 발표되기도 했다. 그만큼 마이크로바이옴은 인체 모든 영역과 거미줄같이 얽혀있다.

심지어 치료제의 효과에도 크게 영향을 미친다는 연구가 다수 보고되고 있다. 대표적으로 머크와 BMS는 단일항체 항암제의 효과가 장내 마이크로바이옴의 영향을 크게 받는다고 밝힌 바 있다. 해당 치료제들은 연간 100억 달러 이상의 매출을 올리고 있다. 즉, 항암제와 마이크로바이옴의 병용요법도 또 하나의 성공 요소로 기대를 받고 있고, 이에 관한 연구가 전 세계적으로 매우 활발하게 진행이 되고 있다.

국내 마이크로바이옴 신약개발 활성화를 위한 개선점은.

마이크로바이옴 신약을 생산하는데 어려움이 많다. 특히 eLBP는 재조합 균주라는 이유로 국내 생산 가능 설비가 매우 제한적이다. 국내는 생산 설비의 제한, 전문가의 부재 등, eLBP 및 마이크로바이옴 신약개발 환경이 충분하지 못해 많은 기업이 외국으로 나가고 있다. LBP 생산 및 개발과 관련해 국내 전문가 양성, 국내 설비 이용에 대한 지원이 절실하다.

또한 최근 마이크로바이옴과 관련된 국가과제 지원이 적극 추진되고 있다. 그러나 대부분 산·학·연·병 연계 과제로 신약개발사는 주체가 되기 어렵다. 전임상 연구나 임상개발 등을 위해 기업이 주관하거나 기업 자체의 프로젝트를 지원할 수 있는 과제가 필요하다.

현재 국내 마이크로바이옴 신약개발이 임상시험 단계에 다수 접어들었다. 국내는 지원자나 환자가 적어 임상시험 대상자 모집이 쉽지 않다. 이에 대한 지원도 국산 마이크로바이옴 신약 탄생에 큰 도움이 될 것으로 보인다.

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