“PD1·PDL1 등 면역관문억제제가 큰 성공을 거두며, 새로운 축으로 자리 잡았다. 그러나 대다수의 암 환자들에게선 치료 효과가 떨어지고, 재발률도 높다. 에스티큐브는 기존 치료제 한계를 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 기전의 면역관문억제제 ‘넬마스토바트(hSTC810)’를 개발, 임상 1상에서 안전성을 확보했다.”
 

서울 삼성동 에스티큐브 본사에서 최근 약업닷컴(약업신문)과 만난 유승한 대표는 에스티큐브의 넬마스토바트가 임상 1상에서 안전성을 확보한 만큼, 향후 임상개발에 더 속도를 올리겠다며 이같이 밝혔다.

유 대표는 넬마스토바트가 기존 면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 실제 임상 1상에서 유효성에 대한 힌트가 다수 제시됐다.

넬마스토바트(Nelmastobart)는 에스티큐브가 개발 중인 면역관문억제제 STC810의 국제일반명이다. 넬마스토바트는 부티로필린(Butyrophilin) 유전자 중 BTN1A1에 결합해, BTN1A1과 리간드 간 상호작용을 차단한다. 이에 따라 면역세포는 활성화되고, 활성화된 면역세포들은 암세포를 공격해 궁극적으로 항종양 효능이 나타나게 된다.

현재 BTN1A1를 타깃으로한 면역관문억제제는 없으며, 에스티큐브가 최초로 임상시험을 진행 중이다.

임상 1상서 안전성 입증에 성공했다. 결과는.

넬마스토바트가 임상 1상에서 최대 용량인 15mg/kg까지 용량제한독성(DLT)이 전혀 나타나지 않아, 안전한 물질임이 증명됐다. 넬마스토바트는 First in Class(FIC, 계열 내 최초), 즉 새로운 작용 메커니즘을 기반으로 한 신약후보물질로 임상 1상에서 안전성이 확보됐다는 것은 신약 탄생에 첫 단추가 꿰졌다는 것을 의미한다.
 

△임상 1상 프로토콜 요약표.(자료=에스티큐브 제공)

임상 1상은 0.3mg/kg부터 15mg/kg까지 여섯 단계로 용량증량(Dose Escalation)을 진행했다. FDA에서 FIC에 따른 엄격한 기준을 요구했고, 이에 따라 매우 적은 용량부터 시작했다. 임상 1상의 전체 대상자에서 중대한이상사례(SAE)는 단 한 건도 없었다. 두통, 피로, 졸림 등 Grade 1~2 수준의 가벼운 이상이 나타났을 뿐이다.

임상 1상에서 유효성 관련 힌트를 얻었는지.

면역항암제 특성상 임상 1상에서 어느 정도 유효성에 대한 힌트를 얻을 수 있었다. 

임상 1상은 17타입의 다른 암종 환자 39명 환자로 구성됐다. 이 환자들은 면역항암제(PD1, PDL1), 표적항암제, 화학요법, 방사선 요법 등, 평균적으로 4.2건의 항암요법을 받았으나, 해당 요법들에 불응해 더는 옵션이 없는 환자들이다.

이 환자들에게서 부분관해(PR)와 안정병변(SD)을 포함한 질병통제율(DCR)이 42.4%로 나타났다. 이 결과는 넬마스토바트 투여 전, 여러 항암요법에 불응한 환자들에게서 나타난 것이므로 매우 의미가 있다.

그동안 비임상시험에서만 확인했던 넬마스토바트(BTN1A1)의 PD1·PDL1 치료제들과의  배타적인 발현을 임상시험을 통해 검증했다는 점에서 의미가 크다. 이는 넬마스토바트가 새로운 면역관문억제제로서의 MoA(작용기전)와 PoC(개념증명)가 증명된 사례이기 때문이다.
 

△암세포에서 BTN1A1과 PDL1의 상호 배타적 발현 입증 데이터.

넬마스토바트가 PDx 치료제의 한계를 극복할 수 있다는 의미인가.

PD1·PDL1 등 면역항암제는 기적의 항암제라고 불릴 만큼 높은 치료 효과를 통해 유익성을 증명했다. 그러나 PDx 치료제에 반응하지 않는 환자가 전체 중 다수를 차지하고 있고, 해당 면역항암제로 장기간 치료 시, 다시 질병이 진행되는 경우도 다수 발생하고 있다. 이에 따라 PDx 치료제와 배타적인 항종양 작용기전을 가진 넬마스토바트가 기존 면역항암제의 한계를 극복할 수 있는 새로운 대안이 될 수 있을 것으로 보인다.

에스티큐브가 진행한 연구 중 주목할 만한 결과로, 종양미세환경에서 PDL1과 BTN1A1이 면역관문억제제로서 완벽히 다른 역할을 하고 있다는 것을 들 수 있다. PDL1은 증식 속도가 빠른 종양세포에서 많이 발현되는 반면, BTN1A1는 PDL1이 발현하지 않은 증식 속도가 느린 종양세포에 발현되는 것이 확인됐다.

즉, BTN1A1과 PDL1의 암세포에서 완전히 배타적인 발현은 PDx 치료제에서 나타나는 한계를 극복할 수 있는 실마리가 되는 것이다. 또한 이 결과는 PDL1과의 병용요법을 통해 서로 다른 암세포를 타깃해 완전히 제거할 수도 있다는 가능성을 제시한다.
 

△암세포에서 BTN1A1과 PDL1의 상호 배타적 발현 입증 데이터.

PDx 면역항암제와 비교했을 때, 넬마스토바트 경쟁력은.

넬마스토바트가 결합하는 BTN1A1는 다양한 고형암 종에서 50% 이상 발현되는 반면, PDL1은 고형암에서 30% 미만으로 발현하는 것으로 나타났다. 고형암에서 넬마스토바트가 더 효과적일 것이라고 예상되는 이유다.
 

△암종별 BTN1A1과 PDL1의 상호 배타적 발현도.
 

또한 넬마스토바트는 독성이 없어 안전성이 우수하다는 것이 큰 강점이다. 모든 항암제는 치료역(TI) 증강이 해결과제다. 암세포를 사멸시키는 능력이 탁월해도 용량(Dose) 증량에 따른  독성을 최대한 낮춰야 항암제를 사용할 수 있는 범위가 늘어나기 때문이다.

이러한 점에서 넬마스토바트는 최대 용량으로 단독요법으로 진행할 수 있고, 또한 PDx 치료제, 표적항암제, 화학항암제 등과 병용요법으로 다양한 전략 항암치료를 할 수 있다.

난소암 및 소세포폐암(SCLC) 적응증에 대한 중간 현황은.

난소암과 SCLC는 표준치료 이후 재발하면 마땅한 치료법이 없다. 특히 두 암 모두 표준치료 이후에 세컨드 라인(Second line) 이상의 치료에서는 무진행질병생존기간 (Progression Free Survival)이 각각 평균 2개월 또는 2~4개월 정도로 매우 낮은 난치성 암이다.

이번 임상에서 넬마스토바트를 투여받은 환자들은 짧은 기간 단독 투여를 했음에도 이미 두 암의 평균 PFS에 근접하거나 넘어서는 결과를 보이고 있다.
 

△고형암종별 넬마스토바트 반응 데이터. 

이 결과는 현재까지 두 암종에 대한 치료법과 비교해도 매우 획기적이고 고무적이다. 넬마스토바트의 개발 방향과 조기 품목허가 가능성을 고려할 때, 큰 기대를 하기에 충분한 결과다.

비임상시험 결과와 그 의미는.

넬마스토바트는 In vivo 및 In vitro 시험에서 BTN1A1 매개 PC3(전립선암세포) 사멸 억제효과를 농도 의존적 방식으로 회복시켰다. 이는 BTN1A1의 활성을 억제시키면 항암 효과를 낼 수 있다는 것을 의미한다.
 

△넬마스토바트의 고형암종별 표적 발현 결과 데이터.

마우스 동물모델에 넬마스토바트를 투여한 결과, 다른 치료제에 반응이 좋지 않았던 A549(폐암세포)의 종양 성장이 감소하기 시작했다. 54일째에는 종양 성장을 44% 억제한 유의미한 결과가 나왔다. 이에 반해 PDL1의 종양 감소는 0%에 가까웠다. 이는 넬마스토바트가 항암제로서 효능이 뛰어나다는 것과 PDL1의 한계를 극복할 수 있다는 실마리를 보여준다.

향후 임상 계획 및 사업화 계획은.

넬마스토바트는 First in calss 면역관문억제제로 글로벌 빅파마에게 많은 관심을 받아왔다. 임상 1상에서 안전성과 PoC가 증명된 만큼, 빅파마들과 구체적인 기술이전 및 공동개발 등, 다양한 협력이 기대된다.

넬마스토바트 임상 2상은 우선 소세포폐암을 타깃으로 미국과 한국 등, 글로벌 임상으로 진행할 계획이다. 에스티큐브는 현재 다수 글로벌 빅파마와 공동 임상시험을 위한 협의를 진행 중이며, 임상시험 경험이 많고, 신속하게 진행할 수 있는 파트너를 찾고 있다. 특히 PDx 치료제와의 시너지를 낼 수 있는 기업, 넬마스토바트를 블록버스터로 육성할 수 있는 기업과 협력할 것이다.