디기타리스제제와 퀴니딘/칼슘길항제

퀴니딘·디고신 병용으로 혈중디고신농도 2배까지 상승, 중독방지하려면 혈중농도 자주 측정하고 투여량 감량해야

<디기타리스제>

디기타리스제는 심근세포막의 Na+, K+-ATPase를 억제하여 세포내의 Na+를 증가시키는 한편, Na+-Ca2+교환을 촉진하여 세포내 Ca2+를 증가시켜 심근수축을 증강하는 작용(양성변력작용)을 한다.

또, 미주신경자극작용도 있어 울혈성 심부전 외 상실성 빈박성부정맥 치료에도 널리 사용된다. 디고신, 메틸디고신, 디기토신이 자주 사용되는 디기타리스제이다.

디기타리스를 경구투여하면 주로 소장에서 흡수되어 디고신은 0.5∼1시간, 메틸디고신은 5∼10분, 디기토신은 4∼12시간에 효과를 발현한다. 디고신, 메틸디고신의 주요배설경로는 신장이고 디기토신은 주로 간에서 대사되어 소화관이나 신장으로 배설된다.

<퀴니딘>

퀴니딘은 항부정맥제 중에서 가장 오래된 약제로 심방세동의 除細動이나, 발작성심방세동의 예방, 상실성빈맥, 심실성부정맥의 예방에 널리 사용되고 있다.

퀴니딘은 심근세포에 대한 직접 작용으로서 심방근, 심실근, 프르킨에선유의 활동전위 Vmax감소와 활동전위시간(APD) 연장 작용을 한다. 또 프르킨에선유의 완서탈분극을 지연시켜 자발흥분빈도를 감소시킨다.

그밖에 자율신경계에 대해 아도로핀유사 미주신경차단작용(항콜린작용)과 교감신경 수용체차단작용을 한다. 퀴니딘은 소화관에서 신속하게 흡수되어 투여 1∼2시간에 최고혈중농도에 달한다. 유효혈중농도는 2∼6㎍/㎖이고 대부분은 간에서 대사된다.

<퀴니딘과 디기타리스제의 상호작용>

퀴니딘과 디기타리스제의 병용은 빈박성상실성 부정맥 치료에 유효하여 가끔 행해져 왔는데 돌연사의 위험이 지적되고 있다. 보고에 따르면 디고신과 퀴니딘 병용례의 약 93%에서 혈중디고신 농도상승이 인정되었는데, 그 평균농도는 병용전의 약 2배에 달한 것으로 알려졌다. 이것은 중독역을 의미하는 것이다.

혈중 디고신농도상승 기전은 ①디고신의 체내 분포용량 감소, ②신뇨세관분비의 감소, ③디고신의 생체내 유효이용율 증가가 주요 원인으로 보인다.

두 약제를 병용하면 임상적으로는 디기타리스중독을 보이는 일이 많고 오심, 구토, 심실설부정맥이 주징후로 나타나는데 그 전 단계로서 PQ시간연장, 심방세동 예에서 심박수의 현저한 감소, 방실접합부성 빈박에 주의가 필요하다.

<대책>

디기타리스중독을 방지하기 위해서는 디고신투여량 감량과 혈중농도를 자주 측정하는 것이 중요하다. 이때, 심부전이 악화될 우려가 있으므로 충분한 주의가 필요하다. 또 퀴니딘 대신 디고신과 상호작용을 나타내지 않는 다른 항부정맥제로 대체하는 것도 고려해 볼만 한다.
현재 프로카인아미드, mexiletine, 아플린딘, 디소피라미드가 상호작용이 없는 것으로 알려져 있다.

또, 메틸디고신도 흡수 후 디고신과 같은 동태를 나타내어 퀴니딘과 상호작용을 나타내는데 디기토신은 디고신에 비해 상호작용이 약한 것으로 알려져 있다.

이 밖에 항부정맥제인 디고키신과의 상호작용이 확인된 것으로 프레카이니드나 본방에서는 미발매인 아미오다론을 들 수 있다. 전자는 디고키신혈중농도를 약 15%, 후자는 70∼100%상승시킨다고 한다.

<칼슘길항제>

칼슘길항제는 세포막에 존재하는 Ca2+채널을 매개로 세포외액Ca2+의 세포내유입을 저해하여 혈관평활근을 이완시키는 약제로 현재는 고혈압증, 협심증을 비롯한 빈맥성부정맥, 뇌혈관장해후유증 치료에 없어서는 안될 약제이다.

현재 사용되는 칼슘길항제는 그 화학구조에서 3군으로 크게 구별된다. 현재 사용되는 칼슘길항제로는 니페디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니토렌디핀, 니솔디핀, 마니디핀, 딜티아제팜, 베라파밀, 파르나리딘 등이 있다.

<상호작용>

이들 약제 중 현재 디기타리스제와 상호작용이 보고되어 있는 것은 베라파밀, 딜티아제팜, 니페디핀, 니카르디핀인데 니토렌디핀, 니졸디핀, 닐바디핀은 디고신의 혈중농도에는 변화를 주지 않는다고 한다.

특히 베라파밀은 그 용량에 따라 혈중디고신 농도를 35%∼400% 상승시키는 것으로 보고되고 있다. 보고에 따르면 디고신 혈중농도는 베라파밀 병용후 2주간이내에 서서히 상승하여 49례 중 7례(14%)의 증례에서 디기타리스중독을 발현했다고 한다.

딜티아제팜에 의한 디고신 혈중농도상승은 6%∼31%로 베라파밀에 비해 낮은 편인데 노인이나 신기능 저하례에서는 신중한 투여가 필요하다.

<대책>

본래 칼슘길항제, 특히 베라파밀에는 洞기능억제, 방실전도 억제작용이 있어 디기타리스제의 작용과 더불어 이것을 증강시킬 가능성이 있다. 부득이하게 두 약제를 공용하는 경우에는 심박수 감소, 동정지, 방실블록 등의 서맥성 부정맥에 주의해야 한다.

<기타 약제와 디기타리스제>

이뇨제:티아지드계 이뇨제, 루프이뇨제는 모두 디고신의 뇨중배설량에 영향을 미치는데 디고신 혈중농도에 대한 정설은 없다. 그러나 이들 약제에 의한 저칼륨혈증이 디기타리스중독을 일으키는 것에 주의해야 한다.

항생제:에리스로마이신이나 데트라사이클린은 장내세균상을 변화시켜, 디고신의 불활성화가 감소하고 디고키신혈중농도를 상승시키는 것으로 알려져 있다.

혈관확장제: nitroprusside, 히드라라딘의 정맥주사로 디고신의 뇨세관분비가 증가하고 혈중농도를 저하시킨다는 보고가 있다. 한편, 안디오텐신변환효소저해제는 카프토프릴이 디고키신의 사구체여과와 뇨세관분비를 감소시켜 혈중농도의 상승을 초래한다고 보고되었는데 최근 보고에서는 신클리어란스, 혈중농도 모두에 영향하지 않는 것이 명확해 졌다.

<대책>

디기타리스제는 심부전이나 빈박성부정맥의 치료에 널리 사용되는데 그 치료역은 좁고 또 단제로서 사용되는 일은 적다. 따라서 병용으로 디기타리스중독을 일으킬 위험이 있다. 이 때문에 디기타리스제의 약제상호작용을 파악하는 것은 상당히 중요하다.

또 부득이하게 사용할 때에는 자주 혈중농도를 측정하고 디기타리스중독의 임상증상 유무, 심전도의 감시를 해야 한다.