차세대 기대주 개량신약이 온다Ⅰ- 이해와 개발당위성

▲ 이관순(한미약품 연구센터 소장)

현재 국내 제약업계에서 출시되는 의약품은 신약, 개량신약, 제네릭 등 세 종류가 있다. 신약은 말 그대로 지금까지 없던 새로운 구조의 약을 의미하고 제네릭은 기존에 있던 신약의 특허가 만료된 후 용량, 안전성, 품질, 용도 등을 똑같이 만들어 낸 약이다.(일명, 카피약이라고도 함) 여기에 최근 국내 제약업계의 새로운 트랜드로 불리는 또 하나의 의약품 '개량신약'이 있다.

개량신약이란?

개량신약은 그 단어가 의미하듯이 "기존 약물의 구조나 제제, 용도 등을 약간 변형시켜서 얻어지는 약물을 통칭"한다. "구조"를 변형시켜 얻어지는 개량신약에는 신규염, 용매화물, 이성체, 프로드럭 등이 대표적인 예이다. 제제변형의 경우에는 투여경로의 변경, Bioinequivalence(CR, SR 등), 함량 증감, 복합제(복합제는 별도의 항목으로 구분하기도 함)등이 있으며, 용도변형의 경우에는 신규 적응증이 있다.

이러한 개량신약은 그 성격별로 신약보다는 적지만 제네릭 보다는 더 많은 전임상 또는 임상자료를 제출해야 되기 때문에 국내에서는 소위 "자료제출 의약품"으로 분류되고 있으며, 미국의 경우에는 신약(NDA)[505(b)(1)], 제네릭(ANDA)[505(f)] 등과 차별화 하여 paper NDA[505(b)(2)]로 구분하여 허가절차를 진행하고 있다.

즉, 신약과는 달리 일부 자료는 기존에 공표(Publish)된 자료를 인용하여 허가절차를 진행할 수 있다하여 paper NDA라고 부른다. 국내에서는 개량신약에 대한 허가절차가 모호하던 것이 2003년 "의약품 안전성. 유효성 심사기준"이 개정되어 개량신약에 대한 허가자료의 범위를 이전보다 명확히 하였고, 이를 계기로 "암로디핀 제제"등을 시발로 한 개량신약 개발이 활성화 되기 시작하였으며, 최근 식약청에서 보다 명확한 새로운 규정을 마련중에 있다.

결론적으로 개량신약은 "신약도 아니고, 제네릭도 아닌 신약과 제네릭의 중간에 있는 새로운 영역"이라고 정의할 수 있다.

2002년도에 미국의 NIHCM 재단(The National Institute for Health Care Management Research and Education Foundation)에서 발표한 보고서에 의하면 개량신약을Incrementally Modified Drug(IMD)이라고 명명하고 있으며, 직역하면 "약간 변형된 의약품" 또는 "이미 승인되어 있는 의약품을 사용하는 것을 바탕으로 하되, 생산자에 의해 화학적 구조나 제제 등을 약간 변형한 약물"로 정의되고 있다.

국내에서는 최근 고혈압 치료제 암로디핀의 염변경 개량신약이 처음으로 개발되어 화제에 오르고 있으며, 외국에서도 기존의 제네릭과 대비되는 개념으로 이러한 개량신약을 "Supergeneric"이라고 명명하고 있다.

최근 전세계적으로 신약의 개발에 사용되는 연구개발비는 기하급수적으로 증가하고 있으나, 개발되는 신물질 신약의 숫자는 점점 줄어들고 있어 개량신약에 대한 관심은 미국, 유럽 등 선진국 들을 포함하여 전세계적으로 확산되고 있어 신물질 신약개발 환경이 열악한 국내의 제약업체 들도 이러한 개량신약의 개발에 관심을 많이 가져야 한다.

개량신약의 분류

개량신약에 대한 분류는 현재 전세계적으로 통일되어 사용하는 것이 없으나 개량하고자 하는 기술의 성격별로 분류하는 것이 가장 체계적일 것으로 판단된다. 표1에서는 이들 개량신약의 분류와 포함되는 기술 및 제품, 그리고 특징들을 살펴보았다.

표1. 개량신약의 분류

분류	기술 및 제품	특징
물질변형 개량신약	New salt(신규염), prodrug or ester(프로드럭 또는 에스테르), new complex, chelate, clathrate or solvate(새로운 복합체 또는 용매화물), racemate or enantiomer(라세메이트 또는 단일이성체), 신규 결정형(polymorphism), 대사체 (metabolite)	변형된 물질의 특성에 따라 기존 물질과 동등한 PK profile을 나타내는 경우와 다른 PK profile을 나타내는 경우가 있음
신규제제/제형 개량신약	Bioinequivalent formulation(서방 또는 속방 제제),change in strength(고함량, 저함량), change in dosing regimen(예: 1일 3회 1일 1회), change in dosage form or route of administration(예: 경구용 패취제),	동일용량, 동일 PK profile, 동일투여경로 등으로 제제화에 따른 부형제만 다른 경우는 제외
신규용도 개량신약	알려진 제품의 새로운 용도의 추가	새로운 용도에 대한 임상시험 필요. 미국에서는 신규용도에 대한 3년의 독점기간 부여
신규 복합제 개량신약	이미 알려진 두가지 이상의 성분을 하나의 제품으로 만들어 복용의 편리성을 도모한 복합제	복합투여에 대한 충분한 임상적용 예가 있는 경우 허가 절차가 간소화됨
기타	Rx OTC switch, 새로운 생산방법(천연 또는 재조합 기술)에 의한 동일 원료의약품의 제조 등	-

 

이러한 개량신약의 개발은 원래는 오리지널 회사들이 제품을 Switch하거나 특허기간을 연장해서 실질적인 제품의 수명을 연장시키는 전략으로 사용되어 왔으나, 최근에는 이러한 오리지널 회사들에 맞서 제네릭 회사들이 조기에 제품을 출시할 목적으로 활발하게 진행하고 있다. 특히 구조변형 개량신약, 신규제제/제형 개량신약, 그리고 복합제 개량신약의 연구 및 제품화가 가장 활발하게 진행되고 있다.

특히 개량신약은 수억불의 연구개발비용과 10년이 넘는 개발기간이 소요되는 매우모험적인 신물질 신약개발과는 달리 3~5년의 연구기간에 수십억원 정도의 연구개발비로 개발이 가능한 분야여서 우리나라 제약회사가 신약개발 전문회사로 가는 중간단계의 연구개발 전략으로 적합하다.  

국내 개량신약 연구개발의 현황

국내 개량신약 개발 실태를 알아보기 위해서는, 한미약품의 R&D 현황을 살펴봐야 한다 해도 과언이 아니다. 최근 진정한 의미의 개량신약의 시초로 약업계의 화두가 되고 있는 암로디핀 신규염 개량신약 개발에 있어서도, 한미약품은 국내 타 제약회사들 보다는 한발 앞서 1999년도부터 이 작업에 착수, 2001년초 기존 암로디핀 베실레이트보다 광안정성이 뛰어난 암로디핀 캠실레이트를 개발, 최근 미국 특허를 취득했으며 현재 전세계 30여개국에 특허를 출원하고 있다.

한미약품은 이외에도 2002년부터 국내에서 급격한 시장 확장이 이루어지고 있는 비만치료제 시부트라민의 신규염 개발에 착수하여, 2003년 하반기에 오리지널보다 수용성이 수백배 개선된 시부트라민 메실레이트를 개발, 특허출원하고 전임상 및 임상 1상 시험을 거쳐서 2004년 말 임상 3상 시험을 끝내고 현재 식약청의 허가를 기다리고 있다.

이러한 꾸준한 개량신약 개발의 노력이 인정받아 2003년 4월 산업자원부는 한미약품을 "우수 개량신약 제조기술 연구센터"로 선정, 향후 5년간 정부의 지원 하에 체계적이고 폭넓은 개량신약 연구를 수행할 수 있도록 했다. 한미약품의 이러한 행보는 국내 제약사들의 향후 R&D 방향에 시사하는 바가 크다고 하겠다.

향후 국내 제약산업의 성장동력- "개량신약"

기술적으로는 신물질 신약과 제네릭 의약품의 중간에 위치하고 있는 개량신약은 경제적 관점에서 볼 때 향후 국내 제약산업이 성장할 수 있는 Cash Cow로서의 역할을 충분히 해낼 수 있을 것으로 판단된다.

즉, 개량신약 개발에는 신약개발보다는 훨씬 적은 비용이 소요되며, 일단 개발에 성공하는 경우 독점적 위치가 보장되므로 일반 제네릭 보다 훨씬 유리한 위치를 점유할 수가 있다. 이러한 개량신약의 개발은 국내 제품화에만 안주하지 말고 선진국 시장에 진출이 가능한 "Global 개량신약"으로 개발되어야만 그 효과를 극대화 시킬 수가 있을 것이다.

전세계적으로 가장 큰 단일시장을 형성하고 있는 미국에서는 개량신약을 개발할 수 있도록 허가규정 등이 완비되어 있으며, 최근 유럽에서도 소위 "Supergeneric"에 대한 관심 및 규정의 정비가 진행되고 있다. 선진국 시장에서의 우위를 점할 수 있기 위해서는 남들보다 앞서서 우수한 개량신약을 개발하여 적시에 출시할 수 있는 "Timing 전략" 과 아울러 문제시 되는 특허를 모두 극복할 수 있는 "Patent 전략"이 동시에 성공을 거두어야 한다.

그러기 위해서는 남들보다 앞서서 특허전략 및 제품화 전략을 철저하게 세우고, 기획된 연구를 수행하는 것이 무엇보다도 중요한 성공요소가 될 것이다. 이러한 개량신약 개발전략이 성공을 거두어 우리 손으로 개발한 개량신약이 선진국 시장에 진입할 수 있을 때 국내 제약산업의 성장동력으로 작용함과 아울러, 이를 통해 국내 제약산업의 글로벌화가 이루어질 수 있을 것으로 판단된다.