<4> 세포치료제 심사평가시 고려사항

세포치료제란 세포와 조직의 기능을 복원시키기 위하여 살아있는 자가 (autologous), 동종 (allogeneic), 또는 이종 (xenogeneic) 세포를 체외에서 증식·선별 하거나 여타한 방법으로 세포의 생물학적 특성을 변화시키는 등의 일련의 행위를 통하여 치료, 진단 및 예방의 목적으로 사용되는 의약품을 말한다. 우리나라는 2002년부터 세포치료제를 의약품으로 관리하였으며 현재 세포치료제 중 콘드론 등 연골세포나 피부세포를 이용한 조직 재건용 세포치료제 (조직공학제제 포함) 4건이 품목허가 되어 있고, 수지상 세포 치료제 3건 및 지방세포치료제, 중간엽줄기 세포 치료제 각 1건이 임상시험계획을 승인 받았으며 그 외에도 뼈세포치료제 등 16건이 민원후견인 제도를 통해 상담 중이다.

일반적으로 세포치료제는 다른 생물의약품에 비해 세포의 산물 (예. 단백질)이 아닌 세포 자체가 제품이므로 바이러스나 세균, 진균, 해면상뇌증 등 외래인자에 의한 오염가능성이 매우 높고 또한 체외 환경에서의 조작 (증식, 선별, 분화 등)에 따른 세포의 특성 변화를 확인하는 것이 제한적이어서 세포치료제 사용을 위해서는 품질·안전성·유효성의 검증이 반드시 필요하며 이를 위해서는 식약청의 검토방향을 정확히 파악하는 것이 중요하다.

1. 세포치료제의 품질평가 시 고려사항

세포치료제의 품질평가와 관련하여 검토시 고려사항은 크게 (1) 세포의 특성분석 (cell characterization), (2) 세포의 수집과 배양방법 (cell collection and culture), (3) 세포 은행 (cell banking), (4) 기준및시험방법 (product testing)의 4가지이다.

(1)세포의 특성분석

특성분석이란 개발하려고 하는 제품의 특성 (characteristics)에 관한 데이터를 제시하는 것으로 크게 미생물학적 안전성, 세포의 순도 및 확인, 세포의 임상적 유효성을 정량적으로 표현해 줄 수 있는 역가에 관한 자료를 제출한다.

(2) 세포의 수집과 배양방법

세포배양을 위한 수집/가공/배양 조건과 관련된 방법을 기술하고 세포배양에 사용되는 배양배지 (culture media)의 품질 및 허용기준, 제조과정 중 시험에 대해서도 자료를 제출한다. 동종세포치료제는 다른 사람으로부터 감염될 수 있는 질환을 사전에 방지하기 위한 기증자 선별시험을 수행하고 그 결과를 제출하여야 한다. 세포배양 중 사용되는 원료 중 동물유래 원료에 대해서는 동물유래 물질에 대한 특정 병원체 (예. 소해면상뇌증 (BSE), 동물유래 바이러스 등)에 대한 오염이 없음을 증명하는 자료를 제출하여야 한다. 중간단계에서 이용된 시약이 최종제품에 잔류하는 정도를 확인하기 위해 실시되는 시험에 대한 기술이 있어야 한다.

(3) 세포은행

제조과정 중 Master cell bank (MCB) 및 Working cell bank (WCB)를 수립한다면 세포은행에 관한 모든 자료를 제출하여야 한다. MCB의 경우 미생물학적인 오염 여부, 세포의 물리화학적 특성 (morphology, genotype, phenotype) 분석, 세포의 냉동보관과 관련한 자료, 냉동보관 이후 세포의 생존도 및 계대배양에 따른 유전적 또는 표현형의 안정성에 대해서도 자료를 제출한다. WCB의 특성규명을 위한 정보는 MCB의 경우만큼 광범위 하지는 않으며 MCB에 대한 정보가 이미 충분하다면 무균, 마이코플라스마, 확인 및 세포생존율 등에 관해 시험한 자료로 갈음할 수 있다.

(4) 기준 및 시험방법

기준 및 시험방법은 제품의 일관성 및 품질을 보증하기 위한 것으로 매 생산 로트별로 시험하고 그 결과가 기준에 충족됨을 확인하기 위한 것이다. 세포치료제에 대한 기준및시험방법 항목으로는 제품의 특성을 확인하기 위한 확인, 순도, 생존율, 역가, 안전성을 보증하기 위한 미생물학적 시험으로 무균, 마이코플라스마, 외래바이러스 부정시험, 엔도톡신 등이 있다.

세포치료제의 경우 제품 자체가 환자 개개인에 대한 맞춤의약품이기 때문에 최종제품의 품질시험 만으로 제품의 안전성과 품질을 보증할 수 없는 점이 문제로 지적되고 있다. 따라서 제조과정 자체를 안전하게 확보함으로서 제품과 환자를 보호해야 하며 이를 위해서는 제품의 특성분석, 제조과정 관리, 제조변경을 극복할 수 있는 품질관리 프로그램이 중요하다.

2. 세포치료제의 안전성·유효성 평가 시 고려사항

세포치료제는 첨단의 생명공학기술을 이용하여 인류의 난치성 질병을 치료하고자 하는 새로운 형태의 의약품으로 기존의 화학물질 의약품과는 다른 개념을 가지고 안전성·유효성에 대하여 평가가 이루어져야만 적절한 평가가 이루어질 수 있다. 세포치료제의 안전성·유효성 평가시 고려사항은 크게 비임상과 임상시험으로 나누어 볼 수 있다.

비임상시험은 임상시험 시작 이전뿐만 아니라 개발 전 과정을 통하여 사람에게 미칠 수 있는 독성학적·약리학적 영향을 결정하기 위하여 실시된다. 비임상 독성 연구의 목적은 임상시험에서 최초 투여용량을 설정하며 투여용량을 증가시킬 경우 용량 증가를 계획하는 데 적절한 정보를 제공함에 있다. 또한 비임상 연구를 통해 세포치료제의 표적장기를 결정하여 임상시험에서 검사할 독성평가항목의 결정을 위한 자료를 제공할 수 있으며, 독성을 나타낼 위험성이 큰 대상 환자군을 결정할 수 있다. 비임상 약리 연구의 목적은 사람에서의 유효성반응을 예측하고, 임상시험에서의 유효한 투여용법 (투여경로, 투여횟수 등) 및 용량을 결정하며, 효과발현의 작용기전 및 신체 각 부위 (계) 및 기능 등에 미치는 영향을 관찰함에 있다.

비임상 독성 및 약리시험의 시험계획을 위해서 고려해야 할 사항으로는 1)투여하고자 하는 세포군 2)임상의 효능·효과와 제품군을 가장 잘 반영할 수 있는 동물 종 및 생리적인 조건 3)투여 용량, 투여 경로, 투여횟수, 제형 등이 있다.

세포치료제는 독특하면서도 다양한 본질을 갖고 있기 때문에, 전통적인 약리시험 또는 독성시험은 세포치료제의 안전성과 생물학적 활성을 결정하는데 적절하지 않을 수도 있다. 따라서 비임상 연구를 시작하기 전 식품의약품안전청의 심사 평가 담당자와 충분히 상담한 후에 수행하기를 권고한다. 긴급한 모집을 필요로 하는 환자에 대한 임상시험의 경우도 적절한 비임상 시험이 반드시 선행되어야 한다. 특히, 세포증식 기능을 갖는 줄기세포 등의 경우에는 종양형성 가능성(tumorigenicity)에 대하여 충분히 고찰하여야 한다.

세포치료제 비임상시험의 경우 독성시험을 효력시험과의 조합시험으로 디자인하는 것이 고려될 수 있다. 효력시험과의 조합시험법이라 함은, 효력모델에서 독성학적 지표를 확인하는 독성시험을 말한다.

세포치료제 역시 “의약품”으로써 관리되고 있으므로 임상시험성적에 관한 자료는 식약청이 지정한 임상시험실시기관에서 실시한 것으로 의약품임상시험관리기준에 적합한 자료가 제출되어야 한다. 보다 구체적인 자료 제출요건 및 개발단계별 임상시험의 형태 및 종류 등은 생물학적제제 등 허가 및 심사에 관한 규정 및 의약품임상시험관리기준을 참고한다.

세포치료제, 특히 이종세포치료제의 경우 동물매개성 감염증과 같은 잠재적인 위험성 등 심각한 공중보건상의 위험 요소를 가지고 있으므로 안전성에 대한 보증이 확실히 증명될 수 있을 때를 제외하고는, 대체치료가 가용하지 않은 환자로서 심각하거나 생명을 위협하는 질환을 가진 환자에게 제한적으로 적용할 필요가 있다. 또한 장기간의 추적조사를 위한 내용이 임상시험계획에 포함되어야 하며, 임상시험계획에 따라 장기간의 추적조사를 실시하여야 한다.

3. 결론

21세기는 새로운 생명공학 기술을 이용한 난치성 질병치료에 획기적인 의약품이 속속 개발될 것으로 기대되고 있으며 그 중에서도 세포치료제 분야는 차세대 의약품으로 각광을 받고 있다. 예를 들어 줄기세포의 응용을 통한 난치병 정복의 노력은 심혈관계, 신경계, 혈액 및 면역계, 유전병, 간질환, 내분비 질환, 골, 연골, 피부질환 등 의학의 거의 모든 영역에서 변화를 일으키고 있다. 이렇듯 새로운 종류의 세포치료제가 개발됨에 따라 품질·안전성·유효성 평가 시 고려사항과 평가방법들이 다양하게 변화할 것이다. 앞으로 식약청에서는 세포치료제와 관련된 정책 발전을 위하여 산·학·연 협의를 통한 유기적인 심사평가 체계 확립에 노력하고, 각계 단체의 조언과 제안의 수용을 통해 세포치료제에 대한 과학적이고도 체계적인 관리를 수행할 것이다.