인슐린제제

인슐린 근원에 따라 사람·소·돼지 등으로 구분
유전자 재조합기술 발달로 사람의 인슐린 일반화

인슐린은 모든 형태의 1형과 2형 당뇨를 치료하는데 주요 약물이다. 경우에 따라서 인슐린은 정맥주사나 근육주사로 투여하기도 하지만 장기간 인슐린을 투여하는 경로는 피하주사이다. 인슐린을 피하주사로 투여하는 방법은 체내에서 분비되는 인슐린과 두가지 면에서 차이가 있다.

첫째, 식후 상승된 영양소에 대한 반응으로 췌장 베타세포에서 분비된 인슐린은 혈액에서 빨리 상승하고 소실되는 동력학을 나타내는 반면 피하주사로 투여된 인슐린은 이와 같은 양상을 흉내낼 수 없다. 둘째, 베타세포에서 분비된 인슐린은 문맥순환(portal circulation)으로 유리되지 않고 말초순환(peripheral circulation)으로 확산되기 때문에 간에서의 대사를 피할 수 있는 반면 피하주사로 투여된 인슐린은 간 대사를 피할 수 없다.

인슐린제제는 약물의 작용시간에 따라 단시간형, 중간형, 장시간형으로 구분하고 또한 인슐린의 근원에 따라 사람, 소, 돼지 혹은 소/돼지 복합제로 구분하기도 한다. 최근 유전자 재조합 DNA 기술의 이용으로 사람의 인슐린(HUMULIN, NOVOLIN)이 널리 사용된다.

돼지 인슐린의 경우는 사람의 인슐린과 비교시 아미노산이 하나 차이가 있는 반면(인슐린 B chain의 30번 위치가 사람의 경우 threonine인 반면 돼지의 경우는 alanine이다), 소 인슐린의 경우는 A chain에 추가로 두개의 아미노산에 차이가 있다(A chain 8번, 10번 위치가 threonine, isoleucine에서 alanine과 valine으로 바뀌었음).

따라서 소의 인슐린이 돼지에 비해 항원성이 더 크다고 말할 수 있다. 1970년대 중반 전까지는 시판 인슐린제제에 프로인슐린(인슐린전구체), 글루카곤-유사 물질, 췌장 폴리펩타이드, 소마토스타틴, VIP(vasoactive intestinal peptides) 등의 불순물들이 많이 함유되어 있었다.

그 후 단일성분 돼지 인슐린의 개발로 이러한 불순물들은 더 이상 인슐린제제에서 발견되지 않았다. 1970년대 후반 유전자 재조합기술의 발달로 사람의 인슐린을 대장균(E. Coli)에서 다량 합성할 수 있게 되어 지난 10년 동안 사람 인슐린의 사용은 인슐린제제의 표준제제가 되었다.

구성 아미노산이 다르기 때문에 사람, 소, 돼지 인슐린의 물리화학적 성질은 틀리다. 유전자재조합 기술로 만들어진 사람의 인슐린은 수용액상에서 돼지 인슐린보다 더 잘 녹는다. 그 이유는 수산기가 더 많고 알라닌 대신 스레오닌 아미노산이 있기 때문이다. 현재 시판되고 있는 인슐린제제의 대부분은 중성 수소이온 농도(pH 7.2-7.4)의 형태로 공급되기 때문에 안정하고 상온에서 수일간 저장이 가능하다.

레귤라인슐린…식전 30∼45분 정맥·근육주사
정맥주사시 20∼30분 내 최저 혈당치에 도달

인슐린 단위

치료 목적을 위해 인슐린의 용량과 농도는 단위(unit, U)로 표시된다. 인슐린제제의 순도가 높지 않는 옛날에는 bioassay를 통해 인슐린제제를 표준화하는 것이 필요하였기 때문에 단위를 사용하였다.

1단위의 인슐린은 절식시킨 토끼에서 혈당을 45 mg/dl (2.5 mM)로 떨어뜨리는데 필요한 양으로 정의하였다. 현재 사용되고 있는 국제적 표준은 인슐린 mg당 24 단위를 함유하고 있는 소/돼지 인슐린복합제이다. 사람의 인슐린은 mg당 25-30 단위를 나타낸다. 거의 모든 인슐린제제들은 100 U/ml 농도로 수용액 혹은 현탁액의 형태로 현재 시판되고 있다 (ml당 3.6 mg의 인슐린을 함유). 인슐린에 반응을 잘 안하는 환자의 경우는 보다 농축된 인슐린제제로 500 U/ml을 사용할 수 있다.

새로운 인슐린제제

Short- and rapid-acting insulin이라 불리우는 이들 제제에는 레귤라인슐린(regular crystalline zinc insulin)과 Insulin lispro가 있다.

레귤라인슐린의 경우 보통 식전 30-45분에 정맥 혹은 근육주사 하여야 한다. 정맥주사후 혈당은 급격하게 떨어지며 20-30분내에 최저치에 도달한다.

인슐린을 지속적으로 투여하지 않을 경우 호르몬은 빨리 제거되고 인슐린과 반대되는 작용을 나타내는 호르몬(글루카곤, 에피네프린, 노르에피네프린, 콜티졸, 성장호르몬 등)에 의해 혈당은 2-3시간에 baseline으로 회복된다. 자율신경병증(autonomic neuropathy)을 동반하는 당뇨환자의 경우는 이러한 counterregulatory 반응에 문제가 있어 그 결과 수시간동안 혈당이 낮은 상태를 유지하게 되어 저혈당의 위험이 높다.

당뇨병성 케톤산혈증(diabetic ketoacidosis, DKA) 환자나 인슐린 투여가 빨리 요구되는 상황(수술전, 분만시 혹은 중환자 치료)에서는 레귤라인슐린을 정맥주사로 infusion한다.

환자의 대사상태가 안정화되면 레귤라인슐린은 피하주사로 중간형 혹은 장시간형 인슐린과 병용하여 투여하는 것이 일반적이다

insulin lispro… 3배이상 빠른 흡수, 짧은 작용지속기간
insulin glargine… 인슐린 피크 없고 저혈당 위험 적어

인슐린 단일분자는 현재 시판되는 인슐린제제에서는 6분자가 뭉쳐진 hexamer의 형태로 존재한다. 이러한 hexamer는 흡수가 느린 결과 피하주사후 혈중 인슐린 농도가 낮아진다.

이러한 문제를 보완하기 위해 단일분자 혹은 인슐린 두 분자가 뭉쳐진 dimer 구조를 가진 인슐린제제의 개발이 요구되어 왔다.

그 동안 연구되어진 제제 중 insulin lispro(HUMALOG)와 insulin aspart(NOVOLOG)가 개발되었다. 이들은 사람 인슐린제제 보다 3배 이상 흡수가 빨라 그 결과 혈중 인슐린 농도가 보다 빨리 상승하고 혈당강하 활성이 보다 일찍 일어난다는 장점을 보여주었다.

식전 15분에 이들 인슐린제제를 투여하면 사람 인슐린을 식전 30분에 투여하는 경우와 비슷한 형태의 혈당조절 양상을 나타내는 것으로 알려지고 있다.

Human insulin lispro의 경우는 인슐린분자의 B chain내 28번과 29번 아미노산을 서로 위치를 바꾸여 만든 제제이다 (Proline, lysine을 lysine, proline으로 바꿈). 인슐린리스프로의 경우 시판되는 제제는 레귤라인슐린과 마찬가지로 hexamer로 존재하지만 리스프로는 주사하는 순간에 빠른 속도로 monomer의 형태로 인슐린분자가 분해되므로 흡수가 빨리 나타나는 것이다.

레귤라인슐린에 비해 인슐린리스프로는 흡수가 빠르고 작용지속 시간이 짧아 다음의 두가지 장점을 가지고 있다. 첫째, 레귤라인슐린에 비해 저혈당의 발생 위험이 20-30% 작다. 둘째, 혈당조절능에서도 레귤라인슐린에 비해 0.3-0.5% 높은 것으로 나타났다.

Insulin aspart의 경우는 B chain 28번의 proline을 aspartic acid로 바꾼 제제로 인슐린리스프로와 마찬가지로 주사 즉시 monomer의 형태로 인슐린분자가 존재하게 되어 그 결과 흡수가 빨리 일어난다.

한편 장시간형 인슐린제제의 약물 동력학적 단점을 보완하기 위해 insulin glargine(LANTUS)라는 인슐린제제가 개발되었다.

이 약물은 사람 인슐린의 장시간형 유도체로 개발된 최초의 약물로 사람 인슐린 분자의 두 부위에 변형을 일으켜 만든 제제이다.

곧 B chain 말단에 arginine 아미노산 두 분자를 첨가시키고 A chain의 경우는 21번 위치에 있는 asparagine을 glycine으로 바꾼 제제이다.

수소이온 농도가 4.0인 산성의 형태로 맑은 액제로 시판되는 본 제제는 hexamer의 형태로 인슐린분자가 존재하며 피하주사 후 혈액 중에 인슐린 피크가 없는 형태의 흡수양상을 보여주며 저혈당의 위험이 적은 것으로 알려지고 있다.

하루 한번 투여하였을 경우 insulin glargine은 장시간형 인슐린제제인 insulin ultralente보다 24시간동안 보다 안정한 혈중 인슐린 농도를 나타내었다.