"컬럼비, CAR-T 실패 환자군서도 치료 혜택 제공"

[인터뷰] 삼성서울병원 혈액종양내과 윤상은 교수 재발성·불응성 DLBCL 환자 위한 새로운 치료 옵션과 도전 과제 "혁신 신약 컬럼비, DLBCL 환자에게 미치는 영향 클 것"

윤상은 삼성서울병원 혈액종양내과 교수. © 약업신문

미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)은 신체를 보호하는 B세포가 통제할 수 없이 성장하거나 증식하는 질환으로, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL) 중 약 40%를 차지한다. 질환이 빠르게 진행되는 공격적인 아형으로, 진단 직후 치료를 빠르게 시작해야 하며 치료 차수가 늘어날수록 예후가 급격하게 나빠지는 특징을 보인다.

재발성 또는 불응성 DLBCL 환자들은 재발 이후 적절한 치료를 받지 못할 시 3~4개월밖에 생존하지 못하는 것으로 알려져 있다. 기존에는 다양한 치료 옵션이 개발되었음에도 불구하고 즉각적으로 치료를 시작하기 어렵거나, 세포독성 항암요법을 종양이 진행될 때까지 무기한으로 투여하는 방식으로 진행돼 새로운 치료 옵션에 대한 미충족 수요가 있다.

이러한 가운데, 최근 최초 CD20xCD3 이중특이항체인 컬럼비(글로피타맙)가 두 가지 이상의 전신치료 후 재발성 또는 불응성 DLBCL 성인 환자의 치료제로 국내 출시됐다.

컬럼비는 두 가지 이상의 전신치료 전력이 있는 재발성 및 불응성 DLBCL 성인 환자를 대상으로 완전 관해율(CR) 40%, 전체 반응률(ORR)은 52%를 보였으며, 예측 가능하고 관리 가능한 안전성 프로파일을 확인했다.

이와 더불어 기성품으로 출시되면서 진단 즉시 신속한 치료가 가능하고, 치료 기간이 고정되어 있어 치료 불확실성을 개선했다는 평가를 받고 있다.

이에 약업닷컴은 최근 삼성서울병원 혈액종양내과 윤상은 교수와의 인터뷰를 통해 국내 DLBCL 치료 환경 변화와, 임상 현장에 새롭게 등장한 이중항체 신약 컬럼비의 임상적 의의 및 장기적인 DLBCL 치료 환경 전망에 대해 알아봤다.

인터뷰는 서울 강남구 대치동에 위치한 오피스에서 진행됐다. 아래는 일문일답.

Q. DLBCL 치료를 어떻게 이뤄지나?
리툭시맙 기반의 항암화학요법을 1차 치료로 사용하고 있다. 2차 치료로는 제한적인 보험 급여 제도로 인해 항암화학치료와 자가조혈모세포이식을 위주로 진행한다. 이후에도 재발한 경우 CAR-T 세포치료제 또는 이외의 3차 치료제를 사용한다.

최근에는 이중특이항체와 세포치료제 등 여러 기전의 신약이 잇달아 등장하며 치료 전략이 굉장히 변화하고 있다. 우리나라도 대규모 임상 연구의 최신 결과에 따라 긍정적인 방향으로 변화하는 추세다.

Q. 재발・불응한 환자들의 치료는 어떻게 이어지게 되나?
1차 치료에서 관해에 도달하지 못한 재발성 또는 불응성 환자들은 재발한 시점의 연령대, 환자의 전신수행상태, 1차 치료 후 재발까지의 기간 등을 고려해 2차 치료 전략을 결정하게 된다.

2차 치료를 받은 재발성 또는 불응성 환자들의 전체 생존기간은 6~8개월 정도로 나타나며, 자가조혈모세포이식을 진행했을 경우에는 12~14개월 정도로 보고된다.

생존 기간은 환자에 따라 편차를 보이는데, 만약 1차 치료 후 1년 이내에 재발 했으나 전신수행상태가 매우 좋은 환자는 항암치료와 자가조혈모세포이식을 진행할 경우 14개월 이상의 무진행생존을 기대할 수 있다. 이와 반대로 환자의 전신수행상태가 좋지 않으면서 2차 치료 옵션이 제한적이고, 이식도 불가능한 경우에는 6개월 미만의 짧은 생존을 예상할 수 있다.

3차 치료 시에는 환자의 임상적 특성과 함께, 경제력을 고려해 치료 전략을 수립한다. 최근 여러 좋은 치료제들이 새롭게 출시되고 있는 한편, 대부분 보험 급여가 적용되지 않아 사보험이 없는 환자들은 실질적으로 사용 가능한 치료 옵션이 제한적이다. 특히 자녀들의 부담을 우려하는 노년층의 환자분들은 경제적인 장벽에 부딪히는 경우가 많다.  

최근 출시된 3차 치료제들은 탈모, 피부 독성 등 기존 세포독성항암제에서 나타나는 부작용이 개선되었다는 장점을 가지며, 잘 활용한다면 2차 치료제를 뛰어넘는 훌륭한 치료 결과를 낼 수 있을 것으로 보인다.

특히 기존 치료제들은 대부분 1번 재발한 2차 치료에서의 결과를 확인한 반면 컬럼비 등의 약제는 2번 이상 재발한 3차 치료 환자부터 포함했음에도 유의미한 결과를 확인했기 때문에 좋은 치료 혜택을 제공할 수 있을 것이라고 본다. 다만, 보험 급여가 적용되지 않는 현재로서는 경제적인 부담이 큰 상황이다.

Q. 최근 CAR-T와 같은 혁신 신약도 도입되고 있는데, 여전히 남아있는 미충족 수요가 있다면?
전 세계적으로 재발성 또는 불응성 DLBCL 환자 중 실질적으로 CAR-T 세포치료제를 사용할 수 있는 환자의 비율은 5% 미만이다. 환자가 치료를 대기해야 하는 시간 때문이다.

CAR-T 세포치료제는 환자의 혈액을 추출해 약을 조제하고 다시 주입하는 Vein-to-Vein의 기간이 최소 5주 이상 소요된다. DLBCL는 굉장히 공격적이고 빠르게 악화되는 질환이기 때문에 이미 여러 장기에 질환이 침범해 전신수행상태가 좋지 않은 환자가 5주를 기다리기에는 불확실성이 크다. CAR-T 세포치료제를 기다리는 동안 가교항암치료(Bridge Therapy)를 병행해 질환을 일부 조절할 수는 있지만, DLBCL의 공격적인 특성을 고려한다면 5주라는 기간은 매우 큰 부담이 될 수 있다.

Q. CD20xCD3 이중특이항체와 기존 단일클론항체와의 차별점은 무엇인지?
이중특이항체는 세포 간의 관계 형성에 직접 관여하고 촉진함으로써 장기적으로 면역을 조절해주는 치료제로, 단일클론항체 대비 강점을 갖는다. 최초 CD20xCD3 이중특이항체인 컬럼비는 체내에 노출되었을 때 암세포를 더 잘 찾아내고, 공격할 수 있도록 T세포의 면역 활성을 직접적으로 유도한다.

이중특이항체 기전은 하나의 표적만을 가지는 단일클론항체에 비해 특이적 항원 결합 부위를 추가로 가지고 있어, 높은 특이성 및 표적 능력을 갖고 있다고 할 수 있다. 그 외에도 표적 외 독성이 적고, 약물 내성을 예방한다는 특징이 있다.

윤상은 삼성서울병원 혈액종양내과 교수. © 약업신문

Q. 컬럼비의 어떤 모습에 주목하고 있는지?
치료 과정이 끝없는 터널처럼 느껴지는 환자의 입장에서, 치료 종결 시점이 예정돼 있다는 점은 큰 강점이다. 정해진 기간 내에 치료를 마치면서도 지속적 투약이 필요한 약제와 동일한 효과를 보인다면, 환자들에게 항암 치료를 쉴 수 있는 기간을 제공할 뿐만 아니라 병원이라는 구속에서 벗어날 수 있게 하는 좋은 대안이다.

또한, 요즘 3차 기관에서 입원 등을 많이 기다려야 하는 상황인 만큼, 통원 치료가 가능하다는 특징은 환자들에게 메리트를 제공한다. 미국이나 유럽에서는 외래 기반의 항암 치료를 선호하고 있어, CAR-T 치료제도 전신수행능력이 좋은 환자들에 한해 외래로 치료하자는 움직임이 있다. 이처럼, 의료진과 환자 입장에서는 입원 대비 통원 치료에서 만족도와 선호도가 높은 편이다.

별도의 입원이나 치료 준비 기간이 필요하지 않고, 당일 처방과 투약이 가능하다는 것은 컬럼비의 큰 특장점이다.

Q. 빠른 치료도 중요하지만 치료 반응이 나타나기까지의 시간과 효과 유지 시간도 중요할 것 같은데?
컬럼비는 CAR-T 치료제와 유사한 무진행생존율을 보이면서도, 5주의 조제 기간이 필요하지 않기 때문에 질병 악화 속도가 빠른 환자들에게 신속한 치료와 좋은 효과를 모두 제공할 수 있다.

다만, 컬럼비는 CD20/CD3을 표적하는 한편 CAR-T는 CD19을 표적 한다는 차이가 있어, 치료제 선택시에는 이러한 부분들을 감안해 결정하게 된다. 또한, 기존에 CD20 치료제를 사용한 상황에서 6개월 이내에 재발이 된 경우 동일한 CD20에 대해 현재 보험 급여 적용이 어려우므로, 선행 치료와의 연관성 등을 충분히 고려해 치료제를 선택하고 있다.

Q. CAR-T 치료 이후에도 컬럼비를 통한 치료가 가능할까?
기존 CAR-T 치료에 재발하거나 불응하는 60%가량의 환자들은 짧으면 3개월 미만으로 매우 낮은 생존 기간을 보인다. 컬럼비는 CAR-T 치료에 실패한 환자에서도 좋은 치료 결과를 나타낸다는 점에서 의미가 크다. CAR-T 치료에 재발하거나 불응하는 환자들의 생존을 개선하기 위해서 다음 단계의 치료까지 고려해야 하는 상황이라면 컬럼비와 같은 항암제가 효용성이 높다고 생각한다.

Q. 3차 이상에서는 전신 상태가 좋지 않은 고령층의 환다고 많다고 하는데.
이중특이항체는 고령층의 환자에서도 좋은 내약성을 보인다. 과거에는 패혈증, 폐렴, 장염 등으로 항암을 쉬어야 하는 환자들이 많았는데, 이중특이항체는 그러한 측면을 개선했다. 일부 환자들이 우려하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)에 대해서도, 최근에는 고령의 환자에서도 외래나 입원을 통해 관리 및 모니터링하는 것이 수월하다.

다만, 새로운 면역항암제를 사용하는 데 있어 감염에 대한 우려는 있다.

여러 기전의 치료제를 거쳐온 재발성 또는 불응성 환자들의 장기 생존에 감마글로불린의 저하로 인한 비정형 감염, COVID-19, 상기도 감염, 대상포진 등이 영향을 미칠 수 있다는 데이터가 보고됐다. 면역항암제 사용으로 인한 감염 위험도는 환자마다 편차가 매우 크고, 예측이 어려워 면역글로불린 수치에 대한 모니터링이 필요하다. 의료진들도 이러한 점을 감안해 효과적인 신약을 사용하면서도 환자의 건강에 문제가 없도록 꼼꼼히 관리할 방법을 지속적으로 고민하고 있다.

Q. 컬럼비가 좋은 대안이 될 수 있다고 보는지?
컬럼비는 투약 횟수가 고정되어 있으며, 초기 증량 이후에는 3주 1회 내원해 치료받을 수 있다. 이에 3주 1회 내원 하면서 1년 이내에 항암 치료를 끝내고 싶어하는 환자에게는 특히 컬럼비가 좋은 대안이 될 수 있다.

예를 들어, 학교나 일상 생활에 빠르게 복귀하고 싶어하는 젊은 연령층 환자에게 좋은 치료 옵션이다.

선택할 수 있는 치료 옵션이 많아진다는 것은 매우 긍정적인 변화다. 컬럼비 등 여러 신약이 3차 치료제로 허가 받으며 보다 많은 환자들이 학교, 직장, 가정으로 복귀할 수 있는 확률이 높아졌다.

환자 개개인의 생활방식과 선호도, 전신수행상태, 경제적 상태 등을 고려해, 환자와 의료진이 함께 치료제를 결정해 나가야 할 것이다.

Q. 향후 국내 DLBCL 치료 트렌드를 어떻게 전망하는지?
컬럼비의 국내 출시는 DLBCL 치료 환경을 긍정적으로 변화시킬 것이라고 본다. 약 40%의 완전관해율을 확인한 효과적인 약제인만큼, 환자와 의료진이 발돋움할 수 있는 큰 희망을 제시하리라고 생각한다.

그간 2번 이상 재발을 겪은 DLBCL 환자에 대한 치료 옵션의 제한은 의료진들에게도 좌절감을 안겼다. 이러한 상황에서 컬럼비와 CAR-T 치료제의 등장은 환자들의 생존율을 높이며 희망적인 변화를 이끌었다.

특히, 기존 항암제 기전에서 나아가, 세포간 관계 형성을 돕는 새로운 기전의 치료제가 출시되었다는 점이 고무적이다. 지금은 단일치료요법으로 사용되고 있지만, 세포 간의 신호에 관여하는 여러 신약의 병용요법에 대한 임상 연구가 이루어지고 있다. 추후에는 컬럼비와 같이 효과적인 신약이 1차 또는 2차 치료제로도 사용되고, 궁극적으로 환자의 치료 기간을 단축시킬 것으로 기대한다.

Q. DLBCL 치료 환경에 바라는 점이 있다면?
국내 치료 환경은 과거에 비해 크게 개선됐다. 여러 치료 옵션이 등장했고, 각 치료제에 대한 데이터가 강화됨에 따라 환자들의 일상 복귀를 돕는 치료제 선택의 폭이 넓어졌다. 다만, 아직 유럽, 미국 등의 치료 환경은 따라잡지 못하고 있다.

특히 보험 급여에 등재되지 않은 신약을 환자들에게 권유할 때, 의료진의 입장에서도 죄책감과 안타까움을 느낀다. 다행히 급여 제도 내에서 선택할 수 있는 치료제의 폭이 넓어지고 있어, 그간 시도해보지 못했던 효과적인 치료제를 환자들에게 권유할 수 있게 됐다. 신약에 대한 급여가 적용됨에 따라 임상연구 참여 대상에서 제외됐던 환자들도 치료를 시도해볼 수 있고, 더 많은 환자들이 희망을 얻고 있다.

컬럼비도 곧 급여가 적용될 것으로 기대한다. 급여가 적용된다면 치료제를 필요로 하는 환자들이 부담 없이 처방받고, 실제 임상 현장에서 축적된 데이터를 활용해 보다 적절한 처방이 용이해질 것이라고 본다. 더 많은 환자들이 필요한 치료제를 사용할 수 있도록, 좋은 약제들에 대한 치료 접근성 개선이 이루어지기를 바란다.

Q. 환자들에게 전하고 싶은 말씀이 있다면.
암은 환자들에게 정신적ˑ육체적으로 영향을 미치는 질환이다. 장기간 진료해오던 환자들의 개인사 혹은 가정사를 듣게 될 때, 제한된 치료제 접근성 때문에 환자들에게 보다 효과적이고 안전한 치료제를 권유하지 못한다는 점에 죄책감을 느끼기도 한다. 추후 보다 많은 환자분들에게 더 나은 치료제들을 제공할 수 있도록 많은 의료진들이 노력을 지속하고 있다.

환자분들께 새로운 치료제를 권유하면서, 예상되는 효과가 높지 않다는 점을 설명 드리는 것도 쉽지 않다. 설령 회복될 확률이 10% 미만이라고 하더라도, 그 확률을 조금이라도 높일 수 있도록 모두가 노력하고 있다는 점을 환자분들이 믿어 주셨으면 좋겠고, 치료의 기회가 남아있다는 것에 감사하며 함께 치료해 나갈 수 있기를 바란다.