HDAC 저해제로 고통스런 신장결석 사르르~

동물실험서 소변 속 마그네슘ㆍ칼슘 40~50% 감소 관찰

신장결석(腎臟結石)은 몹시 고통스러운 통증을 수반하지만, 증상을 해소하는 뾰족한 약물을 찾기 어려운 것이 현실이다.

이와 관련, 현재 백혈병과 뇌전증(간질)을 치료하는 데 사용되고 있는 약물인 ‘졸린자’(Zolinza; 보리노스타트)와 항진균제 트리코스타틴 A(trichostatin A)가 신장결석을 용해시키는 데 유용하게 사용될 수 있을 것임을 시사한 동물실험 결과가 공개되어 관심을 모으고 있다.

‘졸린자’와 트리코스타틴 A는 모두 히스톤 탈아세틸라제(HDAC) 저해제에 속하는 약물들이다.

미국 미주리州 세인트루이스에 소재한 워싱턴대학 의대의 지앙후이 후 조교수 연구팀은 ‘미국 신장병학회誌’에 게재를 앞둔 보고서를 통해 이 같이 시사했다.

이 보고서의 제목은 ‘마이크로RNA가 CLDN 14의 발현을 조절해 신장 내 칼슘 수치 통제 메커니즘에 관여하는 후생적 조정력’.

연구팀은 보리노스타트와 트리코스타틴 A가 소변 속 칼슘 및 마그네슘 수치를 낮추는 효과를 나타냈음을 마우스 실험을 통해 관찰할 수 있었다. 칼슘과 마그네슘은 신장결석의 핵심적인 구성물질들이다.

참고로 마우스 자체는 신장결석이 발생하지 않는 동물이다.

후 교수는 “소량의 보리노스타트가 부작용을 동반하지 않으면서 마우스들에게서 매우 괄목할 만한 효과를 나타냈다"며 “히스톤 탈아세틸라제 저해제 계열의 약물들이 신장세포에서 칼슘과 마그네슘 수치를 낮추는 작용을 나타내므로 신장결석을 용해할 수 있을 것”이라고 풀이했다.

이와 관련, 신장결석은 대부분 소변의 농도가 너무 높아져 칼슘과 마그네슘이 서로 단단하게 결합되고 결정(結晶)을 형성하게 되면서 발생하는 것으로 알려져 있다. 그리고 이렇게 생성된 결석이 요도에 점착해 요로를 차단하면 매우 심한 통증이 수반되게 된다.

식생활 또한 신장결석이 형성되는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 전문가들의 설명이다. 물을 충분히 섭취하지 않거나 나트륨을 과도하게 섭취하면 소변 내 칼슘축적이 촉진되면서 신장결석이 발생할 위험성이 증가하게 되기 때문이라는 것.

이와 함께 유전적으로 소변에 칼슘이 다량 포함되어 있어 신장결석이 발생할 위험성이 높은 이들도 일부 존재하는 것으로 알려져 있다.

의사들은 다량의 물을 섭취해 신장결석이 체내에서 배출되도록 권고하는 것이 통례이지만, 혈압강하에 쓰이는 이뇨제의 일종인 치아지드(thiazide)가 처방되는 경우도 빈번한 것이 현실이다. 치아지드가 소변 속 칼슘 수치를 낮추는 데 효과적이기 때문.

하지만 치아지드는 소변 속 마그네슘 수치를 높여 신장결석을 효과적으로 제거하는 데 한계가 있다는 문제점이 지적되어 왔다.

이에 후 교수팀은 보리노스타트와 트리코스타틴 A를 마우스들에게 투여해 소변 속에서 칼슘과 마그네슘을 재흡수하는 데 나타낸 효과를 관찰하기 위한 연구를 진행했었다.

신장은 소변 속 노폐물을 걸러내는 필터 기능에 더해 신체가 필요로 하는 미네랄 성분들을 재흡수하는 작용도 나타낸다. 덕분에 소변 속에서 칼슘과 마그네슘이 일부나마 걸러져 혈액 속으로 재흡수될 수 있는 것.

후 교수팀은 이 같은 신장의 필터작용이 ‘클라우딘-14’(claudin-14)이라는 유전자의 활성이 침체되었을 때 활발하게 나타나지만, 이 유전자가 활성을 띌 때면 칼슘 및 마그네슘이 혈액 속으로 재흡수되는 과정이 차단됨을 관찰할 수 있었다.

또한 이 ‘클라우딘-14’의 발현은 2쌍의 RNA 조각들에 의해 조절된다는 사실도 파악할 수 있었다.

특히 후 교수팀은 보리노스타트와 트리코스타틴 A가 직접적으로 ‘클라우딘-14’에 작용하지는 않지만, 마이크로RNA와 유사한 작용을 발휘해 이 ‘클라우딘-14’의 작용을 계속 억제한다는 사실을 알아낼 수 있었다.

후 교수는 “마우스들에게 소량의 보리노스타트를 투여한 결과 소변 속 칼슘 수치가 50% 이상, 마그네슘 수치 또한 40% 이상 감소한 것으로 나타났고, 트리코스타틴 A의 경우에도 이에 버금가는 효과를 나타냈음을 관찰할 수 있었다”고 설명했다.

그는 또 이번 실험에 사용된 용량은 사람들에게 사용되는 수준과 비교했을 때 12분의 1 정도에 불과했다며 임상시험에서 보리노스타트와 트리코스타틴 A가 신장결석을 억제하는 데 나타내는 효과를 평가하기 위한 후속 임상시험이 착수될 수 있기를 요망했다.