SK바이오팜 '세노바메이트' FDA 성공 전략…“비임상, 허가 후까지 이어진다”

황선관 부사장, 동국대 ‘Global 신약개발 BOOT CAMP’서 사례 발표 비임상 PoC·안전성 패키지·FDA 미팅·허가 후 LCM 통합 전략 강조

'제1회 Global 신약개발 BOOT CAMP’ 현장.©약업신문=권혁진 기자

SK바이오팜 황선관 신약연구부문 부사장©약업신문=권혁진 기자

“비임상은 임상 진입 전 절차가 아니라, 허가 후 관리까지 이어지는 전략입니다.”

SK바이오팜 황선관 신약연구부문 부사장은 26일 앰배서더 서울 풀만 호텔에서 열린 ‘제1회 Global 신약개발 BOOT CAMP’ 비임상 세션에서 ‘세노바메이트 개발 사례로 본 전략적 비임상 안전성 평가와 FDA 커뮤니케이션(Strategic Nonclinical Safety Assessment & FDA Communication: Lessons Learned from Cenobamate)’을 주제로 발표했다.

황 부사장은 세노바메이트 개발 경험을 중심으로 비임상 약효 모델, 광민감성 발작 기반 PoC, 반복투여독성, 안전성약리, 생식·발생독성, 미성숙 동물 독성(juvenile animal toxicity study), 남용 가능성 평가, FDA 미팅 전략, 허가 후 라이프사이클 관리까지 개발 전주기에서 비임상이 수행한 역할을 설명했다.

그는 “세노바메이트의 사례는 비임상 전략, 임상개발, 규제기관 커뮤니케이션, 리스크 관리가 긴밀하게 통합돼야 중추신경계(CNS) 신약개발이 성공할 수 있다는 점을 보여준다”고 말했다.

비임상 전략이 단순한 IND 제출 요건을 넘어 임상개발, FDA 커뮤니케이션, 허가 후 관리까지 연결돼야 한다는 분석이다. 비임상 약효 근거와 안전성 패키지를 개발 초기부터 임상·허가 전략과 통합해야 신약개발 불확실성을 줄일 수 있기 때문이다.

세노바메이트는 SK바이오팜이 개발한 뇌전증 치료제로, 미국에서는 엑스코프리(XCOPRI), 유럽에서는 온투즈리(ONTOZRY)로 판매되고 있다. 2019년 11월 부분발작 적응증으로 미국 FDA 승인을 받았고, 2020년 5월 미국에서 출시됐다. 유럽에서는 2021년 3월 판매허가를 받은 뒤 같은 해 6월 독일에서 처음 발매됐다.

비임상 PoC, 세노바메이트 개발 의사결정 근거로 작동

황 부사장은 세노바메이트 개발에서 초기 비임상 약효 모델의 중개 가능성이 중요했다고 설명했다. 특히 최대전기충격 발작(MES, Maximum Electroshock Seizure) 모델 등 발작 동물모델과 광민감성 발작(photosensitive seizure) 환자를 대상으로 한 소규모 PoC가 임상개발 진입과 내부 투자 의사결정 근거가 됐다고 밝혔다.

세노바메이트의 광민감성 발작 기반 PoC는 다기관, 단회 투여, 단일눈가림 연구(NCT00616148)로 진행됐다. 등록 환자는 7명, 완료 환자는 6명이다. 약동학·약력학(PK-PD) 분석에서는 최고혈중농도(Cmax) 9.1~16.0μg/mL 구간에서 2명 중 2명이 완전반응(complete response)을 보였다. 황 부사장은 이 결과를 세노바메이트 차별성을 뒷받침한 초기 근거로 설명했다. 

황 부사장은 “비임상 근거가 있어도 임상 1상, 2상, 3상에 대규모 투자를 결정하는 것은 쉽지 않다”면서 “광민감성 발작 기반 PoC는 세노바메이트가 기존 약물과 다른 차별성을 가질 수 있다는 중요한 근거가 됐다”고 말했다.

그는 세노바메이트 차별성을 단순한 발작 감소가 아니라 발작 완전소실(seizure freedom) 가능성에서 찾았다고 했다. 실제 세노바메이트는 허가 근거 임상에서 발작 빈도 중앙값을 최대 약 55% 낮췄고, 유지기간 중 발작이 완전히 소실된 환자 비율은 최대 21%에 달했다. 

최근 비교효과 연구에서도 세노바메이트는 국소뇌전증(focal epilepsy)에서 브리바라세탐(brivaracetam), 라코사미드(lacosamide), 페람파넬(perampanel)보다 50% 이상 반응률과 발작 완전소실 지표에서 우수한 경향을 보였다.

황 부사장은 “SK바이오팜이 집중했던 것은 단순히 발작을 줄이는 정도가 아니라 발작 완전소실을 만들 수 있느냐였다”며 “이를 위해 광범위 효능(broad-spectrum efficacy)을 비임상 단계에서부터 확인하고, 그 근거를 임상개발 전략으로 연결했다”고 전했다.

안전성 패키지, FDA와 조율하며 허가 전략으로 연결

비임상 안전성 패키지는 개발 단계별로 FDA와 조율됐다. 황 부사장은 ICH M3(R2)를 기준으로 IND 승인 전 단회·반복투여독성, 안전성약리, 유전독성 자료가 필요하고, 임상 1·2상 진행 단계에서는 장기 반복투여독성 및 ADME 자료가, 임상 3상 전에는 만성독성, 생식독성, 안전성약리 심화 자료가 요구된다고 정리했다. 

NDA 신청 전에는 발암성시험, 생식독성 Segment III, 특수독성 패키지 등이 개발 전략에 포함됐다.

세노바메이트 사례에서는 QT 단축(QT shortening), 반복투여독성에서의 CNS 관련 신호, 생식·발생독성, 미성숙 동물 독성, 남용 가능성 평가 등이 주요 논의 대상이었다. 세노바메이트는 TQT study에서 QT shortening 신호가 확인됐고, 라벨에는 QT 간격을 단축시키는 다른 약물과 병용 시 주의가 필요하다는 내용이 반영됐다.

반복투여독성에서는 마우스, 랫드, 원숭이에서 CNS 관련 신호가 관찰됐다. 황 부사장은 일부 원숭이 시험에서 경련으로 오인될 수 있는 신호가 있었지만, 뇌파(EEG) 분석을 통해 실제 발작 신호가 아니라는 점을 확인하고 FDA와 논의했다고 설명했다.

황 부사장은 “안전성 신호는 과학적으로 이해되면 관리 가능하다”며 “중요한 것은 신호가 발견됐을 때 FDA와 어떤 논리로 소통하고, 어떤 추가 자료로 위험을 설명할 것인지”라고 말했다.

발암성, 생식·발생독성, 미성숙 동물 독성, 남용 가능성 평가도 허가 패키지에 포함됐다. 황 부사장은 발암성 연구 두 건에서 약물 관련 종양이 확인되지 않았고, 성인 적응증임에도 향후 소아 임상을 고려해 미성숙 동물 독성시험을 수행했다.

CNS 약물 특성상 남용 가능성 평가도 핵심 패키지로 다뤄졌다. SK바이오팜은 약물변별, 자가투여, 약물의존성 등 비임상 남용 가능성 평가와 사람 남용 가능성 시험(HAL, human abuse liability study)을 진행했으며, 이 자료는 미국 마약단속국(DEA) Schedule V 지정으로 이어졌다.

황 부사장은 “비임상은 IND 전 패키지에서 끝나는 것이 아니다”라며 “허가 이후 시판 후 요구사항·이행사항, 적응증 확장, 병용 전략, 라이프사이클 매니지먼트까지 계속 이어지는 기능”이라고 강조했다.

DRESS 대응, 비임상 예측 한계와 임상 리스크 관리 보여줘

약물반응성 호산구증가증 및 전신증상(DRESS)은 비임상 예측 한계를 보여준 사례로 제시됐다. 황 부사장은 MES/6Hz 효능, 지속성 나트륨 전류(persistent sodium current) 차단, GABA-A PAM 등은 임상 효능·기전·용량반응 예측에 기여했지만, DRESS 면역 시그널은 비임상 단계에서 예측하기 어려웠다고 밝혔다.

SK바이오팜은 세노바메이트 DRESS 위험을 관리하기 위해 ‘낮게 시작해 천천히 증량(Start Low, Go Slow)’하는 적정(titration) 전략을 적용했다. 그 결과, C021 장기 안전성 임상에서는 1339명 환자에서 DRESS가 보고되지 않았다.

황 부사장은 임상보류(clinical hold) 등 예상하지 못한 규제 리스크가 발생했을 때 내부 논의만으로 해결하려 하지 말고, 외부 전문가와 전직 FDA 경험자를 빠르게 찾아 대응 논리를 구성해야 한다고 설명했다.

황 부사장은 “clinical hold가 오면 가장 먼저 한 일은 그 이슈의 최고 전문가를 찾는 과정이었다”면서 “학계 전문가, 임상의, 전직 FDA 인력과 논의해 브리핑북 논리를 만들고, 필요한 경우 Type A, B, C, D 미팅을 통해 FDA와 빠르게 소통했다”고 말했다.

이어 “작은 실험실 비임상 데이터도 어떤 환자에게는 기적이 될 수 있다”라며 “비임상 데이터를 어떻게 임상적 의미와 규제 논리로 연결할 것인지가 글로벌 신약개발의 핵심 과제”라고 전했다.

'제1회 Global 신약개발 BOOT CAMP’ 현장.©약업신문=권혁진 기자

'제1회 Global 신약개발 BOOT CAMP’ 현장.©약업신문=권혁진 기자