췌장 부담 덜고 병용 투여로 시너지…‘TZD’의 가능성

베타세포 보존해 혈당 강하…SGLT-2i·DPP-4i와는 상승효과 기대

인슐린을 생산하는 췌장의 베타세포(β-cell)를 보존하고 기능을 향상시켜 자연스럽게 혈당을 강하시키는 ‘간접적 혈당강하제’ 티아졸리딘디온(Thiazolidinediones, TZD) 계열의 약제들이 새로운 도약을 꿈꾸고 있다.

TZD 계열 치료제들은 사실상 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제에 비해 비교적 작은 시장을 형성하고 있다. 그러나 TZD는 췌장 베타세포의 부담을 던다는 기전과, 다른 약제와의 새 조합을 통해 한국인에 효율적으로 작용할 수 있다는 시각이 최근 들어 늘고 있다.

19일 열린 한국다케다제약 미디어 에듀케이션에서 다케다제약 김선우 부사장<사진>은 “한국인은 서양인 대비 인슐린 분비에 관여하는 베타세포의 용량이 70~80%에 불과하지만, 이에 반해 식습관이나 생활습관은 점차 서구화되고 있다”고 설명했다.

제2형 당뇨는 비만 세포의 사이즈가 커지는 것이 주된 원인이라고 할 수 있다. 여기에 대식세포가 간섭해 따라서 지방 분해가 일어나 염증 세포에서 오염을 일으키는 사이토카인(Cytokine) 등이 방출된다. 여기서 TZD가 비정상적인 비만 세포를 정상적인 비만 세포로 변화시키는 역할을 한다.

김 부사장은 “메트포르민, 설포닐우레아 제제의 작용 기전은 한 마디로 지친 췌장 베타세포를 채찍질한다고 볼 수 있다. 그러나 TZD는 인슐린이 사용되는 근육과 지방 조직의 인슐린 저항성을 개선해 베타세포에서 분비해야 할 인슐린의 요구량을 줄여 췌장의 부담을 덜어주는 것”이라고 소개했다.

현재 TZD는 다른 기전의 제제와의 조합을 통해 성장할 수 있는 방향이 다양한 것으로 전망되고 있다.

한 예로 TZD 계열의 항당뇨제인 액토스(성분명: 피오글리타존)의 임상시험을 보면 제2형 당뇨 환자 500명에서 엑토스-메트포르민 병용 투여군은 글리벤클라미드-메트포르민 병용 투여군과 비교해 베타세포 기능이 지속적으로 개선됐고, 인슐린 감수성은 베이스라인 대비 42% 증가했다.

그러나 메트포르민과의 조합이 최적의 조합만은 아니다. 학계에서는 DPP-4 억제제와의 조합에 이은 SGLT-2 억제제와의 조합에 기대를 거는 시각도 존재한다.

만약 환자가 인슐린 저항성을 보인다면 메트포르민과 TZD를 병용해야 하고, 이전에 심부전이 있었거나 액체저류가 있었을 경우에는 메트포르민과 SGLT-2 억제제가 환자에게 바람직할 수 있다는 것이다.

김 부사장은 “TZD와 SGLT-2 억제제와의 조합도 긍정적으로 생각한다. 그러나 TZD를 써도 HbA1C가 잘 내려가지 않으면 메트포르민을 써도 크게 효과가 없을 것이다. 그 정도면 메트포르민을 추가해도 되고, 안 해도 되는 정도의 효과”라고 전했다.

TZD를 SGLT-2 억제제와 병용할 경우, TZD는 SGLT-2 억제제의 부족한 점인 심근경색이나 뇌졸중 등의 위험을 줄여주고, SGLT-2 억제제는 TZD가 가진 체중 증가와 부종 등의 단점을 보완해줄 수 있다.

임상에서는 DPP-4 억제제와 TZD 조합 또한 많이 처방하고 있다. 메트포르민, DPP-4 억제제, TZD 등 순서는 상황에 따라 다르지만 세 가지 약제의 조합으로도 사용되고 있다. 2제 요법으로 혈당 관리가 충분히 되지 않는 경우가 많아 다음 추가 약제를 고민할 때, 같은 계열이 아닌 다른 계열의 약제를 선택하는 방법을 쓰는 것이다.

김 부사장은 “TZD는 엄격하게 말해서 혈당강하제가 아니다. 혈당을 직접 떨어트리지 않고 간접적으로 작용하기 때문이다. 인슐린의 분비를 섭리대로, 즉 생리적인 현상을 통해 줄여주는 것이 바람직하다. 그에 대한 해답은 TZD가 될 수 있다”고 덧붙였다.