▲ 안해영, Ahn Bio Consulting, INC

US FDA (Food and Drug Administration)는 2조 4천억 달러에 달하는 소비자 용품을 규제감독하고 있으며 이는 미국 전체 소비 지출의 25%에 해당한다. FDA는 17,000명 이상의 인원을 보유한 세계에서 가장 큰 의약품ㆍ바이오의약품 규제 기관이다. FDA는 6개의 센터와 7개의 Office로 구성되며 의약품ㆍ바이오의약품 승인을 담당하는 Center for Drug Evaluation and Research (CDER)는 FDA에서 가장 큰 조직으로 약 5,400명의 직원, Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)에는 약 1,100 명의 직원이 근무하고 있다.

FDA의 Center for Drug Evaluation and Research (CDER)는 2018년 59개의 신약을 승인했다. CDER는 지난 2016년 오직 22개의 신약을 승인했지만 지난 5년을 보면 연 평균 43개의 신약을 승인했다. (note: 2016년에는 유난히 불승인(Complete Response)이 많았다.) FDA 의 Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)도 지난 수년 간 몇 건의 랜드마크 승인을 했고, 여기에는Chimeric antigen receptor(CAR) T 세포유전자치료제(2017년 승인), 대상포진백신(2017), Haemophilia B (2017), Haemophilia A (2018) 치료제가 포함된다.

본 기고는 CDER의 신약 허가 최근 동향에 초점을 맞추었다.

1. 최근 FDAㆍCDER의 신약 승인ㆍ허가 중에서 주목할 것은 높은 비율의 희귀의약품 허가다. FDA는 희귀질환을 미국 내 20만 명 이하의 환자가 있는 질병으로 정의한다. 2017년에는 18개, 2018년에는 34개의 희귀의약품이 승인되었으며 이것은 전체 승인된 신약의 39%와 58%를 각각 차지한다. [Figure 1]에서 나타나는 것과 같이 희귀의약품 개발과 승인은 지난 수 년간 끊이지 않고 증가하는 추세다.
 
특히 1983년 희귀의약품 법령(Orphan Drug Act) 이전에 단지 10개의 희귀의약품만이 있었던 것과 비교하면 주목할 만한 성장이다. 참고로 희귀의약품 법령 제정 이후 2019년 3월 16일까지 4,931개에 달하는 신약 후보들이 희귀의약품 지정을 받았고, 그 중 771개의 신약이 FDA로부터 승인을 받았다.

▲ Figure 1. Number of New Drug Approvals by FDA/CDER

2. 치료제 분야(Therapeutic area) 중에서는 항암제가 예년과 같은 추세로 가장 많이 승인을 받고 있다. 2017년에는 12개 ( 전체 승인의 26%), 2018년에는 16개 (전체 승인의 27%)가 FDA승인을 받았으며 2018년의 16개 중 13개는 희귀의약품으로 승인을 받았다.

▲ Figure 2. CDER approval trends

항암제 다음으로 승인을 많이 받은 치료제 분야는 감염병과 신경성 질환이 포함되고 있다. 감염병 치료제는 전체 승인 중 2017년 17%, 2018년 12%를 차지했고 신경성 질환치료제는 2017년 13%, 2018년 8%를 차지했다. 특히 2018년 천연두(Smallpox)를 치료하는 신약이 처음으로 승인되면서 천연두 바이러스를 사용한 생물학 무기 공격의 위험에 대비할 수 있게 되었다.

3. 최근 많은 신약들이 신속허가 프로그램(Expedited program)으로 FDA로 부터 승인을 받았다. FDA/CDER는 신약개발과 승인을 촉진하는 다음 4개의 신속허가 프로그램을 사용하는데 Fast Track (신속심사), Break-through Therapy (혁신 치료제), Priority Review (우선심사), Accelerated Approval (조건부허가) 가 있다.

a. 신속심사 (Fast-Track)로 지정되는 신약은 미충족 의료수요(unmet medical needs)를 해결할 가능성이 있다고 판단되어지는 약물로 2018년에는 59개의 승인된 신약 중에 24개(41%)가 신속심사로 승인을 받았다.
 
신속심사로 지정 되면 FDA와 제약사간의 소통과 협업이 증가 함으로 개발 기간과 허가 기간이 단축 되고, 제약사가 신약허가 신청서 (New Drug Application, NDA)나 생물의약품 허가신청서 (Biologics License Application, BLA)를 단계적으로 제출할 수 있는 이점이 있다.
 
따라서 신약개발 과정에서 FDA와 회의를 통해 신속심사 지정을 받기를 권한다. 특히 신속심사 지정은 비임상 자료만으로도 가능하기에 되도록 임상 초기에 지정을 받으면 FDA로부터 신약 개발에 대한 많은 조언을 얻을 수 있다.

b. FDA가 승인한 신약 가운데 혁신치료제 (Breakthrough Therapy, BT)로는 2017년 17개, 2018년 14개가 승인을 받았다. 혁신치료제 지정은 중대하거나 생명을 위협하는 질환의 치료제로써 기존 치료제에 비해 괄목할 만한 유효성이 보여지는 약물의 개발과 심사를 신속히 처리하기 위해 만들어졌다.
 
혁신치료제로 지정을 받으면 의약품 개발 계획을 논의하는 FDA 미팅을 자주 가질 수 있고 임상시험 디자인, 바이오마커의 이용 등과 관련하여 FDA와 잦은 소통이 가능하며 적절한 기준을 만족할 경우 신속심사와 우선심사 자격을 갖게 된다.

최근 추세는 혁신 치료제의 개발과 승인이 매년 증가했지만 2018년의 경우 직전 5년(2012~2017)의 연 평균인 29%에 못 미치는 24%의 신약이 혁신치료제로 승인을 받았다.

c. 신약 후보가 중대하거나 생명을 위협하는 질환의 치료제로써 기존 치료제보다 향상된 유효성 또는 안전성이 있다고 FDA가 결정을 하면 신약 후보는 우선심사 (Priority Review)를 받는다. 우선심사를 받으면 신약 허가신청서 및 생물의약품 허가 신청서의 심사가 8개월 이내에 이루어진다. 우선심사가 아닌 보통 심사 기간은 12개월이다. 2018년에는 43개의 신약 (73%)이 우선심사로 승인을 받았다.

d. 조건부허가(Accelerated Approval)는 생명을 위협하는 또는 중대한 질병을 치료하는 약물을 개발하고 승인하는데 임상적 평가변수(Surrogate Endpoint)를 사용할 수 있게 한다. 조건부허가로 승인을 받은 신약은 임상 3상을 통해 치료 유효성을 증명해야 한다. 2018년에는 4개(7%)의 신약이 조건부허가로 FDA 승인을 받았다.

전체적으로 보면 2018년에 43개(73%)의 신약이 한 개나 그 이상의 신속허가 프로그램으로 승인을 받았다. 예를 들면 Crysvita (x-linked hypophosphatemia 희귀질환 치료제)는 신속심사, 혁신치료제 지정과 우선심사로 승인을 받았고 Galafold (Fabry disease 희귀질환 치료제)는 신속심사, 우선심사와 조건부허가로 승인을 받았다.

▲ Figure 3. Development and Review Pathways

4. FDA/CDER가 승인한 59개의 신약 중 19개(32%)는 First-in-class 신약이었다. 특별히 HIV-1 환자들 중에 여러 개의 HIV-1 약물을 사용했지만 치료가 성공적이지 못했던 환자들을 치료할 수 있는 Monoclonal antibody가 처음으로 승인되었다.

Discussion

과거에는 환자 수가 적어 약을 개발하여도 수익이 적다는 이유로 외면 당했던 희귀 질환들에 제약 회사들의 관심이 급증하고 있다.
 
이 같은 현상은 희귀의약품법령이 제공하는 인센티브, 희귀의약품 개발과 승인에 필요한 혁신적인 임상시험 디자인과 도구의 활용, FDA의 희귀의약품 개발에 대한 지원의 복합적인 결과다. 희귀의약품법령이 제공하는 인센티브에는 7년의 시장독점권, 임상시험 비용의 50 %까지의 세금 혜택, User fee 면제 및 정부 보조금이 포함된다.

희귀질환을 앓고 있는 환자들을 임상시험에 등록하는데 어려움이 있겠지만 적은 수의 환자들로 임상시험이 진행됨으로 임상비용이 상대적으로 적어서 한국 회사들이 도전해 볼만하다고 필자는 생각한다.

FDA는 안전하고 효력이 있는 신약들을 환자들에게 빨리 공급하기 위해 신속허가 프로그램을 사용한다. 2018년 FDA로부터 승인받은 59개의 신약 중 43개의 신약 (73%)이 한 개 또는 그 이상의 신속허가 프로그램으로 승인을 받았다. 신속허가 프로그램에 들어가기 위해서는 임상 초기부터 FDA와 긴밀하게 소통해야 한다. 더욱이 최근 PDUFA (Prescription Drug User Fee Act)에서는 혁신, 소통, 그리고 협업을 특별히 강조하고 있다. 뿐만 아니라 신약 허가 신청서 제출 후 재심사 없이 1차 심사에서 승인을 받으려면 신약허가 신청서를 제출하기 전에 FDA와 소통하여 FDA가 필요한 것이 무엇인지 확실히 이해해야 한다.

따라서 필자는 한국의 제약ㆍ바이오 회사들이 FDA를 ‘넘어야 하는 장애나 산’으로 여기기 보다는 ‘도움을 받을 수 있는 기관’으로 생각하면서 회의를 신청하고 질문을 자유롭게 하기를 권한다.

필자가 평소에 가지고 있는 신약개발과 허가에 관련된 소견으로 본 기고를 마무리 하고자 한다.

FDA에 근무했을 당시 신입 심사관들을 대상으로 진행한 오리엔테이션 중에 강조한 것이 ‘good to know’와 ‘must know’를 구별하라는 것이었다. ‘must know’는 ‘없으면 약을 승인할 수 없는 information’ 이고 ‘good to know’ 는 ’있으면 좋겠지만 없어도 약을 승인할 수 있는 information’을 의미한다.
 
필자는 이 단순한 논리가 신약을 개발하려는 제약ㆍ바이오 기업들에도 적용된다고 생각한다. 신약 개발 초기 단계부터 ‘must know’와 ‘good to know’를 구별하여 개발 전략을 수립하고, FDA와 소통하며 규제 전략을 전개해야 한다.
 
물론 ‘must know’와 ‘good to know’를 구별할 수 있으려면 개발과 규제에 대한 많은 경험이 있어야 한다. 한정된 자본을 갖고 치열한 신약 개발의 경쟁 대열에 서기 위해서는 부단히 노력해서 취득해야 할 기량 중의 하나라고 생각한다.

 
■ 참고문헌

1. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Advancing Health Through Innovation, 2018 New Drug Therapy Approvals
2. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Advancing Health Through Innovation, 2017 New Drug Therapy Approvals
3. FDA, 2016 Novel Drugs Summary
4. FDA, Novel Drugs 2015 Summary
 

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민짱
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감사합니다. (2019.03.30 09:10) 수정 삭제

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미르
추천 9    반대 0    신고 x

감사하게 잘 읽었습니다. (2019.03.27 07:42) 수정 삭제

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somdari
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"‘must know’와 ‘good to know’를 구별할 수 있으려면 개발과 규제에 대한 많은 경험이 있어야한다."유익한 정보 및 조언 고맙게 읽었습니다..
(2019.03.26 16:17) 수정 삭제

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