요즘에 자가면역 질환 중 하나인 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 즉 IBD에 대한 관심이 부쩍 늘고 있다.  IBD환자군이 계속해서 증가하고 있으며, 질병이  만성화 됨에 따라 환자의 삶의 질에 너무나 큰 악영향을 미치기 때문이다.

IBD는 크게 두 가지 질환, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)와 크론병(Crohn’s disease)으로 나눌 수 있다.
 
이 병들은 유전적 그리고 환경적 요인들에 의해 발생하는 것으로 잘 알려져 있다. 여기에는 100여 가지가 넘는 유전자들과  음식, 스트레스와 같은 요소들이 장내의 세균(microbiome)에 변화를 일으키고 보호 면역기능을 약화시켜 장내에 염증을 일으키게 된다. 그 외에도 다른 종류의 감염이나, 장 내  mucosal integrity 감소로 인해 균들의 침투가 깊게 되어 이는 계속된 면역반응을 유도하게 되고 결국 장 점막 세포가 파괴되고 자가회복이 불가능하게 된다.  이러한 증상은 결국 stenoses, abcesses, fistulas, neoplasias, 그리고 cancer와 같은 문제들로 발전된다.
 
이번 기고문에서는 먼저 IBD 기존의 치료법들의 현황과 한계를 설명하고, 지금 전 세계적으로 진행되고 있는 IBD 치료법 개발의 여러가지 모습들과, 성공적인 치료법 개발을 위해서 반드시 고려되어야 할 몇 가지 필수 요소들에 대해서 정리하고자 한다.
 
먼저 현재 환자들이 선택할 수 있는 치료법들을 살펴보자. 아쉽게도 많은  치료들이 증상 완화에 주로 집중하고 있으며 그중에서 5-ASA(Sulfasalazine, mesalazine, basalazine) 가 1차 치료로 사용되고 있다. 이 약에 반응하지 않을 때 스테로이드를 사용하게 되나 역시 효능이 없거나 부작용이 발생 시 면역제제나 Biologics(생물학적 제제 치료)를 하게 된다.  Cyclosporine, Anti-TNFa, anti-IL-12/23, anti-Integrin antibody 등이 사용되며 증상에 따라 수술 등의 치료방법들이 사용되고 있다.  최근에는 염증을 유발하는 cytokine을 막는 JAK inhibitor가 궤양성 대장염을 위해 승인되었다.
 
면역제제를 사용하는 환자들 중 Clostridium difficile 감염이 있는 환자들은 Fecal microbiota transplantation(FMT)로 치료하기도 하며 이 치료 방법이  IBD환자에게 직접적인 치료효과가 있는지에 대해서도 많은 연구가 진행되고 있다. 문제는 이렇게 다양한 치료가 가능하지만 부작용과 약에 대한 내성으로 인해 치료에 많은 어려움을 겪고 있다는 것이다. 그래서 많은 환자들이 일상생활과 경제생활에 지장을 받고 있어 이를 경감시키기 위해 조기 진단과 좀 더 효과적인 치료가 절실하다.

이제 어떤 새로운 치료법이 개발되고 있는지 살펴보기로 하자. 최근 임상실험에서 테스트되고 있는 IBD 관련 약들은 이 질환에 관련된 다양한 생물학적 메커니즘 연구를 통해 발견된 inflammatory mediator 타깃들을 포함하고 있으며, 또 현재 승인된 약들의 독성을 줄이고 효능을 향상시키는 새로운 약들과 기술들이 적용된 신약들이 현재 비임상과 임상단계다.

최근에 승인된 anti-Integrin 의 경우 더욱 선택적인 침투 면역세포들을 막을 수 있는 새로운 타깃들이 테스트 되고 있으며 anti-12/23 inhibitor의 경우 IL-23만을 타깃으로 하는 생물학적 제제가 현제 테스트 중이다. 
 
JAK inhibition은 현재 많은 자가면역 치료제로 승인 또는 임상 중에 있는데 더욱 선택적인 JAK을 타깃 할 수 있는 약들이 임상을 통해 그 효능을 보여주고 있다. 이 외의 다양한 타깃들(IL-6, selective integrins, S1P 등)이 현재 여러 임상 시험을 통해 그 효능이 시험되고 있으며 이들 중 적어도 몇 개는 새로운 치료약으로 개발될 가능성이 높다.
 
하지만 여전히 많은 임상 시험들이 실패하고 있는데 이는 IBD환자군이 매우 다양하여, 특정 치료제의 예상치 못한 효능의 부족이나 부작용들이 발견되기 때문이다.
 
비임상 시험에서 잘 알려진 IFNg, IL-17, IL-10, IL-13같은 타겟들은 IBD염증 매개물질로 그 연관성이 잘 연구되고 증명되어 있으나 실제 임상 시험에서는 그 타깃들의 복합적인 기능으로 인해 오히려 증상을 악화시키는 결과를 가져오거나 타깃 관견 독성으로 인해 약의 투여량을 충분히 높일 수 없어 임상 시험이 실패하는 경우가 많이 있었다. 이러한 시행착오를 줄이기 위해서는 임상 전 비임상 연구 단계에서 그러한 효능의 부족이나 숨겨진 독성을 발견하고 그 부분을 향상시키거나 제거할 수 있도록 많은 연구가 필요하다.

환자군을 세분화 하는 노력이 위에 설명된 문제들을 해결하는 단초가 될 수 있다. 최근 들어 천식(asthma)을 치료하기 위한 많은 Biologics가 뛰어난 효능으로 신약승인을 받았는데 이는 기존의 임상에서 사용하던 넓은 환자군을 Patient selection biomarker를 활용해 좀 더 중증환자의 면역특성을 적용하는 방법을 사용했기 때문이다.  이로 인해 과거에는 실패했던 많은 타깃들이 재 테스트 되었을 때 특정 환자군에 대해서 뛰어난 효능을 보이는 것을 발견했다. IBD 역시 환자군을 치료 타깃과 잘 연결할 수 있는 biomarker의 개발이 시급한 상태이며 이를 위해 환자 샘플을 이용한 다양하면서도 혁신적인 분석 기술들을 사용해 Inflammatory response/cell profiling이 진행되고 있다.

이러한 노력의 일환으로 최근 질병 관련 모델들(translational disease models)이 많이 개발 되고 있는데, 2D, 3D culture, stem cell-derived gut tissue model, 심지어는 환자들의 tissue나 세포들을 활용해 모델을 만들기도 한다.
 
이런 모델들을 활용해  IBD의 발생에 대한 메커니즘의 이해와 이에 대한 신약의 성능 테스트를 비임상에서도 할 수 있는 방법들을 개발하고 활용하는 것이 중요하다. 다만 모델들을 정확하게 개발하기 위해서는 고도의 전문성이 필요하고, 특히 모델을 구성하고 있는 세포와 질병 관련 기작들에 대해 깊은 이해가 필요하기에 개발 시간과 비용이 많이 든다는 단점이 있다.
 
즉 이러한 모델을 구성하고 있는 세포, 자극물질, 반응 생성 물질 (cytokine, mRNA) 등에 대한 선택과 사용 그리고 질병 타깃의 기작이 잘 연결이 되어야 한다. 이와 관련해서 임상실험이나 환자 샘플에서 발견된 질환 관련 biomarker를 활용하는 것도 비임상 연구를 임상연구와 연결할 수 있는 좋은 방법이 될 수 있다.

IBD에 중요한 영향을 미치는 한 가지가 더 있다. IBD의 주변의 특수한 환경이라 볼 수 있는 장내세균, 즉 microbiome(gut bacteria)이 바로 그것이다. 
 
건강한 사람의 장에서는 면역세포와 박테리아의 상호작용을 통해 면역작용의 균형을 이루고 있다. 이를 통해 장의 흡수성을 건강하게 유지할 수 있으며 보호 작용을 하는 면역 세포의 활성 또한  유도되는 것으로 알려져 있다.
 
하지만 다양한 이유로 인해 이 균형이 깨어지고 염증이 발생할 경우, 이 박테리아들의 상호작용은 오히려 발생한 염증을 악화시키는 역할을 하게 되어 다양한 면역세포의 활성화에 까지 이르게 된다.  이렇게 염증은 점점 더 악화되어 계속 장의 흡수성과 mucosal healing 과정을 방해하게 됨으로 결국 만성 질환으로 발전하게 된다. 이 과정에서 보호작용을 하는 장 박테리아의 변화가 생기게 되는데 이를 보완하기 위하여 치료에 도움이 되는 장 박테리아를 선택 배양하여 환자에게 투여하는 방법이 현재 임상 시험 중에 있다.
 
그리고 IBD의 효과적인 치료를 위해서는 효능이 있는 약이 환부에 잘 전달되어야 한다. 최근 많이 연구되는 것이  gut specific delivery이다.  IBD를 위한 치료제는 보통 경구나 직장으로 직접 주입한다. 경구 복용 약의 경우 혈액 농도(systemic exposure)가 부적절할 만큼 장기적으로 높아지기 때문에 부작용이 발생하는 경우가 많은데, 최근에는 경구 복용이지만 혈액에 노출을 최소화하고 장에 약물을 전달할 수 있는 새로운 기술들이 개발되고 있다. 
 
여기서 두 가지 방법을 소개하면 우선 신 물질을 활용한 formulation을 통해 특정 pH에서만 약이 노출되게 하거나, 정해놓은 시간이 흐른 후에 약이 작용하게 한다든지, 특정 단백질이나 효소의 상호작용을 이용하여 약을 장에만 노출 시킬 수 있는 방법이 있다.

이런 방법들은 약의 노출을 지연시켜 한 번의 투약으로 혈액 노출을 최소화 시키며 장시간의 효능을 유도할 수 있다.  이런 방법을 잘 활용하면 과다한 혈액 노출 부작용의 우려가 있는 여러 신약 물질들을 효과적으로 시험해 볼 수 있을 것이다.

두 번째는 신약물질의 화학적 디자인을 통해 장으로 우선 전달하는 방법이다.  이는 물질의 화학적 특성이 장에 도달하기 전에 혈액에 흡수되는 많은 경로를 우회하게 도와주어 약이 장에서만 효능을 발휘 할 수 있게 해줌으로써 면역제제들이 갖고 있는 감염이나 발암 등의 부작용을 방지하거나 줄일 수 있다. 이와 같은 방법을 잘 활용한다면 효능의 향상과 부작용의 축소로 더욱더 효과적이며 안전한 IBD치료제를 개발할 수 있을 것이다.
 
다만 신약 물질과 장 내부의 환경적 요소들을 조절하고 이용하여 약이 장에만 전달 되도록 하는 연구는 이제 겨우 걸음마 단계이다. 결국 약물과 장 내의 면역환경과의 복잡한 상호작용이 어떻게 일어나는지를 이해하는 것이 아직도 큰 숙제로 남았다고 할 수 있겠다.

결론적으로 IBD환자는 계속 늘어나는 추세이며 보다 효과적인 치료를 제공하기 위해서는 좀 더 그 질환의 메커니즘을 올바르게 이해하여야 한다.  기존의 동물실험을 통해 이해한 많은 질병 및 치료 메커니즘이 과연 인간에게도 통용되는 것인지 translational model, 즉 환자와 더욱 근접한 모델들을 이용해 검증해야 하며, 더 나아가 개발 중인 신약이 과연 효능이 있는지 시험하기 위해서는 이 모델들을 임상에서 까지 활용할 수 있는 메커니즘과 biomarker개발을 위한 연구 또한 병행하여야 한다.
 
결국 중요한 것은 초기 비임상 단계이다. 초기 비임상 단계의 연구가 잘 이루어지면 결과적으로 임상에서의 효능과 부작용의 균형점을 잘 예측할 수 있을 것이다.  또한 새로운 기술의 활용을 통해 염증이 일어난 특정 부위에 약을 전달하고 이로 인해 효능을 장기간 지속할 수 있다면 IBD로 고통받는 많은 환자들에게 더 나은 치료를 제공하여 그들의 삶의 질을 높일 수 있을 것으로 믿는다.

글쓴이는 현재 미국 소재 제약회사에서 근무하고 있으며, 위 글의 내용은 글쓴이가 근무하는 제약회사가 아닌 글쓴이의 개인 의견임을 밝힌다.

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