지난 수십 년간 항생제의 과용으로 슈퍼박테리아의 출현 및 확산 문제가 전 세계적으로 심각해지고 있다.

특히, 한국의 경우 OECD 국가 중 항생제 내성률이 가장 높으며, 신종 내성균의 국내 유입 및 확산도 우려할 상황에 이르렀다. 의료시설 접근이 어려운 개발도상국이나 선진국의 경우 병원내 2차 감염으로 슈퍼박테리아가 크게 확산되고 있다.

항생제 내성의 종류로는 황색포도알균의 메티실린 및 반코마이신 내성, 장내세균속의 카바페넴 내성 등이 심각한 상황이다.

한국은 문제가 심각한 6종으로 메티실린 내성 포도상구균(MRSA), 카바페넴 내성 장내세균속(CRE), 다제내성 녹농균 (MRPA) 등을 ‘법정 감염병 다제내성균’으로 지정하여 의료기관으로부터 신고를 받고 있다.

또한 전 세계적으로 다제내성균 감염으로 인한 사망률의 추세를 조사해본 결과 2050년에 이르면 항생제 내성 균 감염으로 사망하는 인구는 연간 1,000만 명 넘게 될 것으로 예상하고 있다.

유전자 치료제는 다양한 표적에 대해 높은 특이도를 가지도록 간편하게 설계할 수 있어, 기존의 항생제를 포함한 저분자 약물의 한계점을 해결할 수 있는 혁신적인 접근방법이다.

플라스미드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 또는 바이러스 등 다양한 형태로 투여하여 질병 표적의 발현을 유도하거나 억제할 수 있다. 바이러스 기반 약물은 높은 전달효율로 인해 많이 사용되고 있지만, 면역반응 유도 등의 안전성 문제로 인해 응용에 큰 한계점을 지닌다.

특정 유전자의 발현을 억제시키는 siRNA는 최근 다양한 종류의 암, 녹내장, 혈우병, 및 가족성 아밀로이드성 질환 등의 치료를 위한 임상에 사용되고 있지만 박테리아에는 적용할 수 없다.

최근 새롭게 진보된 CRISPR 유전자 편집 기술은 모델 유기체의 유전자 조작으로 널리 활용되고 있으며, 높은 특이성과 효율 때문에 유전자 치료제로써도 큰 장점을 지닌다.

하지만 기존에는 주로 CRISPR의 바이러스 기반 치료제가 대부분이며, 비바이러스성 전달로 지질물질 등 기반 전달기술이 연구가 되고 있으나 치료 효율이 낮고 과량의 전달체물질을 투여해야 하여 생체독성 때문에 큰 문제점을 가지고 있다.

연구팀 개발 기술은 기존의 바이러스성 기반 전달의 생체 안정성 문제, 또는 지질 전달체 물질 기반 비바이러스성 제형의 낮은 전달 효과 또는 독성문제를 해결할 수 있는 새로운 형태의 비바이러스성 유전자 편집 치료제이다.

CRISPR 시스템의 경우 DNA 절단기능을 가지는 Cas9 단백질과, 표적에 대한 특이성을 부여하는 가이드 RNA의 구성요소로 이루어진다.

본 기술은 기존에 Cas9과 가이드 RNA를 과량의 전달체물질과 단순 혼합하는 과정 대신, Cas9 단백질에 전달체로 고분자물질을 직접 접합하여 항생제 내성 유전자를 표적하는 가이드 RNA와 나노복합체를 형성시킴으로써 슈퍼박테리아를 특이적이고 효율적으로 사멸시키는 결과를 확인하였다.

이 기술은 슈퍼박테리아로 대표적인 메티실린 내성 포도상구균(MRSA)에 대해 효과를 보였으며, 다양한 종류의 슈퍼박테리아 뿐만 아니라 암, 선천성 유전질환, 대사성 질환 등 다른 질병에도 광범위하게 적용될 수 있을 것으로 기대한다.

▲ CRISPR 나노복합체에 의한 슈퍼박테리아 감염의 치료

▲ CRISPR 나노복합체에 의한 슈퍼박테리아 전달 효율 관찰(좌) 및 성장 억제 효과(우)


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