▲ 5일 열린 MFDS-DIA 공동 워크숍에서 KWISE 신양미 박사가 발표하고 있다.

저분자 합성신약 개발에서 진행되는 비임상시험 중 하나인 ‘독성 시험’을 진행하는 과정에서 최대내성용량, 약물상호작용 등의 요인을 고려함과 동시에 근거별로 가중치를 달리 둬야 한다는 의견이 제기됐다.

5일 열린 ‘MFDS-DIA 공동 워크숍’에서 연자로 나선 KWISE 신양미 박사는 약리학 전문가로서 다년간의 경험을 바탕으로 신약개발 전주기에 걸친 비임상시험, 특히 저분자 합성신약에 관한 비임상시험에 대해 개발자들이 염두해야 할 점들을 설명했다.

저분자 합성신약 개발에 있어 수반되는 비임상시험은 전임상단계(pre-clinical) 뿐만 아니라 임상 1~3상 시험 중에도, 또한 허가를 득하고 난 이후에도 요구되는 경우가 발생한다. 즉, 신약개발의 전주기에 걸쳐 염두에 두고 대비해야 한다.

예로 임상 1상 단계에서는 기본적(basic) ADME/PK 프로파일, 반복투여독성(repeat-dose tox), 완전적 유전독성(complete genetox)이, 임상 2상에서는 완전적(complete) ADME/PK, 만성질환 적응증의 경우 만성독성시험(chronic tox), 임상참여자 특성에 따른 수태능(fertility) 및 배․태자 발생(EFD) 시험이 요구될 수 있다.

임상 3상에서도 경우에 따라 출생 전․후 발생(PPND) 독성과 발암성(carcinogenicity)시험이, 시판 후 과정인 임상 4상 단계에서도 PMR, PMC 등이 필요할 수 있다.

신 박사는 “일반독성시험을 위한 적절한 최대 용량 선택은 최대투여용량(MFD), 최대내성용량(MTD), 3상 임상의 뒷받침이 되는 임상적 전신 노출에 대한 50배의 노출 한계 등이 근거로 선택돼야 한다”고 말했다.

이어 ”동물 모델에서는 최악의 상황(worst case scenario)을 보는 것이므로 가장 좋은 접근은 최대내성용량(MTD)이라고 생각한다. MTD까지 사용했음에도 데이터가 나타나지 않는 경우 전신 노출에 대한 50배도 고려될 수 있다”고 덧붙였다.

신 박사에 따르면, 복합제의 경우 이미 허가를 획득한 개별 약물이 복합제의 유효성분으로 구성 될 수 있고, 또한 신약후보물질만으로 구성 될 수 있듯이 여러 가지 경우가 존재할 수 있다.

하지만 가장 중요한 점은 ‘약물상호작용’이다. 이는 복합제 자체적으로 약력적(PD) 상호작용, 또는 기전이 유사한 약물 간 시너지 효과로 인한 상호작용이 나타나기도 하며 약동적(PK) 상호작용도 나타날 수 있다. 독성의 상호작용 가능성 또한 존재할 수 있다.

신 박사는 독성시험에 대한 명확한 근거를 제시하고, 이 경우 최대용량은 최악의 상황을 기반으로 하지 말고 약물 상호작용에 초점을 맞출 것을 당부했다.

그는 “일정 기간이 소요되는 독성시험이 요구되며, 시험을 원하지 않을 경우 그 결정을 뒷받침하는 근거(justification)를 제시해야 한다. 근거 충족 여부에 따라 시험이 면제될 수도 있지만, 신약후보물질이 수반되는 경우 상호작용에 대한 독성시험을 반드시 진행해야 한다”고 말했다.

또 “이 경우 최대용량은 ‘최악의 상황’을 기반으로 하면 안 된다. 두 개 이상의 약물이 어떠한 상승적(synergistic) 상호작용을 나타내는지를 보는 것이 궁극적인 목표이기 때문에, 그 점을 염두에 두고 최대용량을 정해야 한다. 복합제의 독성시험의 경우 약물상호작용에 초점을 맞춰야 한다”고 강조했다.

이어 동물 실험에서 떨림증(tremor)와 같은 중추신경계 독성이 관찰될 경우에는 EEG를 통해 추가적으로 확인할 수 있지만, 이때는 ‘근거의 가중치(weight of evidence)’를 고려해 인간에 대한 노출과 어떤 연관성이 있는지 판단해야 한다는 제언이 이어졌다.

신 박사는 “떨림증은 동물 모델에서는 개(Dog) 또는 쥐(Rat)에서 나타날 수 있다. 이때 근거의 가중치를 고려해 인간 노출과 어떠한 임상적 연관성이 있는지 판단해야 한다. 또 추가 독성시험에서 브레인 단면 이미지를 최대 7개까지 요구할 수도 있다. 결론적으로 여러 요인들을 동시에 고려한 근거의 가중치 접근이 중요하다”고 전했다.

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