릭수비스주(혈액응고인자IX, 노나코그감마(유전자재조합))_(3KI.U/1병)

[성분/함량] recombinant blood coagulation factor Ⅸ, nonacog gamma 3KI.U

• 전문/일반: 전문
• 제조사: 한국다케다제약(주)
• 급여정보: 696300595 ; 895원 / 3000(1)I.U/병 - 급여
• 적용일: 2020-06-01
• 고시일: 2020-05-22
• 복지부 분류: 339 - 기타의 혈액 및 체액용약

주성분 정보

649705BIJ

• recombinant blood coagulation factor Ⅸ, nonacog gamma 3KI.U

• 예외: 예외 주사

효능효과

혈우병 B 환자의 출혈 에피소드의 억제 및 예방
혈우병 B 환자의 출혈 에피소드의 빈도 감소 및 예방을 위한 일상적 예방요법(routine prophylaxis)
이 약은 혈우병 B 환자의 면역관용유도에 사용되지 않는다.

용법용량

- 첨부된 주사용수로 용해한 후 정맥 주사한다.
- 각 바이알에 국제단위(IU)로서 재조합 혈액응고 IX인자(이하 IX인자)의 역가가 표시되어 있다.
- 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 치료를 개시하여야 한다.
- 이 약의 용량 및 투여기간은 IX인자의 결핍 정도, 출혈 부위 및 범위, 환자의 임상적 상태, 나이 및 IX인자의 약동학적 변수, 예컨대 증분 회복률 및 반감기에 따라 결정된다.
- 이 약의 투여 용량은 혈장유래 IX인자 제품과 다를 수 있다. IX인자 회복률(recovery rate)이 최저치로 측정된 환자에게는 용량 조정이 필요할 수 있다.
- 목표하는 혈장 내 IX인자 활성 수준이 확보되었는지 확인하기 위해, IX인자 활성 분석을 하여 환자를 모니터링 한다. 필요할 경우, 투여량과 반복 투여빈도를 적절하게 조정한다.
- 만일 혈장 내 IX인자 활성 수준이 기대치에 도달하지 않거나, 출혈이 적정 투여량으로 조절되지 않는다면, 환자의 IX인자 억제 인자의 발생 여부를 평가한다.
- 초기 투여량 계산
이 약의 초기 투여량의 계산은 체중 1kg당 이 약 1 IU가 혈장 내 IX인자의 순환 농도를 만 12세 미만 환자에서는 0.7IU/dL(정상의 0.7%)만큼, 만 12세 이상 환자에서는 0.9IU/dL(정상의 0.9%)만큼 증가시킬 것이라는 경험적 연구 결과를 바탕으로 한다.
출혈 치료에 필요한 초기 투여량을 계산하기 위한 지침은 아래와 같다.
IX인자 필요량 (IU) = 체중(kg) × 필요한 IX인자의 증가치(% 또는 IU/dL) × 측정된 회복률의 역수(IU/dL당 IU/kg)
- 치료경험이 있는 환자에서의 회복증가분 (incremental recovery rate)
회복증가분의 개인 간 차이가 광범위하므로, 일련의 IX인자 활성 분석을 이용하여 개별 환자의 회복증가분을 근거로 계산할 것을 권장한다. 환자의 임상적 반응 및 개인별 약동학, 특히 회복증가분 및 반감기를 근거하여 투여량을 조정한다.

만 12세 미만 환자
평균적으로, 소아환자(만 12세 미만, n=23)의 회복률이 22% 낮은 것으로 나타났다. 회복증가분이 0.7IU/dL 혈장(정상의 0.7%)일 때, 투여량은 다음과 같이 계산한다.
IX인자 필요량 (IU) = 체중(kg) × 필요한 IX인자의 증가치(% 또는 IU/dL) × 1.4dL/kg

만 12세 이상 환자
회복증가분이 0.9IU/dL 혈장(정상의 0.9%)일 때, 투여량은 다음과 같이 계산한다.
IX인자 필요량 (IU) = 체중(kg) × 필요한 IX인자의 증가치(% 또는 IU/dL) × 1.1dL/kg

출혈의 억제 및 예방
출혈의 억제 및 예방을 위한 투여 지침은 아래 표와 같다. 해당 기간 동안 요구되는 IX인자 활성에 도달하고 유지되는지를 확인한다.

표. 출혈의 억제 및 예방을 위한 투여량

출혈 유형 요구되는 순환 IX인자 농도 투여 간격 투여 기간
(% 또는 IU/dL) (시간) (일)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
[경미한 출혈]
비복합성 혈관절증, 표재성 20-30 24-12 최소 1일, 치료가 완료될 때까지
근육 또는 연조직
[중등도의 출혈]
근육 내 또는 연조직 25-50 24-12 2~7일, 출혈이 멈추고 치유가 시작될 때까지
박리, 점막, 혈뇨
[심한 출혈]
인두, 인후, 복막후, 50-100 24-12 7-10일, 출혈이 멈추고 치유가 시작될 때까지
중추신경계

일상적 예방요법 (routine prophylaxis)
치료경험이 있는 환자에 대한 투여량은 만 12세 미만 환자에게는 주 2회 60-80IU/kg, 만 12세 이상 환자는 주 2회 40-60IU/kg이다.
개별 환자의 나이, 출혈 패턴, 신체 활동에 따라 투여량 조정이 필요할 수 있다.

신중투여

1) 아나필락시스 반응 ; IX인자를 함유한 제품에서 아나필락시스를 포함한 과민반응이 보고되었다. 치료경험이 없는 환자, 특히 고위험 유전변이를 가진 환자에게서 IX인자 제제에 처음 노출시 초기 단계에서 위험이 가장 높게 나타난다. 아나필락시스로 진행될 수 있는 알러지 반응의 초기 증상으로 혈관부종, 가슴긴장감, 저혈압, 기면, 오심, 구토, 감각이상, 불안, 쌕쌕거림, 호흡곤란이 있다.
만약 알러지 또는 아나필락시스성 반응이 발생하면 이 약의 사용을 즉시 중단하고 적절한 치료를 해야 한다. 중중의 알러지 반응이 있을 경우, 다른 대체 지혈방법을 고려해야 한다.
IX인자 억제인자 생성과 알러지 반응 간의 연관성을 보여주는 문헌 보고가 있다. 알러지 반응이 있는 환자에 대해서는 억제인자의 존재 여부를 평가한다.
이 약은 미량의 햄스터 단백질(Chinese hamster ovary proteins)을 함유하고 있다. 이 약으로 치료받는 환자는 이런 사람외 포유류 단백질에 대한 과민성이 생길 수 있다.

2) 신증후군 ; IX인자 억제인자를 가진 혈우병 B 환자에게 시도된 면역관용 요법 후에 신증후군이 보고되었다. 면역관용요법에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

3) 치료경험이 없는 환자(PUP)에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

소아에 대한 투여

치료경험이 있는 소아환자(PTP) 23명에 대해 이 약의 안전성, 유효성, 약동학을 평가하였다. 12명(52.2%)이 만 6세-12세 미만, 11명(47.8%)이 만 6세 미만이었다. 만 6세-12세 미만의 이전 치료경험이 있는 소아환자들은 혈장유래 및 재조합 IX인자 농축제제를 최소 150 노출일 동안 투여 받은 바 있다(피험자의 의료기록에 근거함). 만 6세 미만 피험자는 이전에 혈장유래 및 재조합 IX인자 농축제제를 50 노출일을 초과하여 투여 받았었다(피험자의 의료기록에 근거함).
만 12 세 미만의 소아환자에서 회복증가분이 22% 낮게 나타났으므로, 투여량의 조정이 필요하다. 최초 약동학 평가에서 두 연령 코호트의 평균 회복증가분([IU/dL]/[IU/kg])은 0.67(±0.16)이었으며, 두 개 연령 코호트 중 낮은 연령의 코호트에서 수치가 더 낮았고(0.59±0.13), 높은 연령군에서 수치가 더 높았다(0.73±0.16). 만 6세-12세 미만 코호트의 평균 청소율은 8.7±1.2mL/(kg.hr) (중간값: 8.6, 범위: 6.9-10.8)인 것에 비해 만 6세 미만 코호트의 평균 청소율은 10.6±1.7mL/(kg.hr) (중간값: 10.5, 범위: 8.1-14.4)로 어린 연령 코호트에서 더 높았다.
만 12세 미만 환자를 대상으로 한 전향적, 공개, 비대조의 다기관 임상시험에서 26건의 출혈 에피소드(관절 7건, 근육 및 연조직 19건)
치료를 위해 총 41회의 주입이 있었다. 모든 출혈 에피소드에서 출혈이 억제되었다. 26건 중 23건(88.5%)은 1회 내지 2회의 주입으로
지혈이 이루어졌다. 만 12세 미만 소아의 연간 출혈률(ABR)은 평균 2.7건±3.14였으며, 중간값은 2이고, 범위는 0-10.8이었다.
예방치료요법 중 연간 출혈률의 중간값은 소아, 청소년, 성인 간 서로 유사하였다.

노령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 65세 이상 환자가 포함되지 않았다. 고령 환자가 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부는 알려져 있지 않다.
고령자를 위한 용량은 개인별로 맞게 선택해야 한다.

주의사항

1) 억제인자 ; 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사를 통하여 환자에게서 IX인자 억제인자가 발생하는지 정기적으로 평가한다. 만약 기대한 혈장 내 IX인자 활성 수준에 도달하지 않거나 예상 용량으로 출혈이 조절되지 않으면, IX인자 억제인자 농도를 측정하는 분석을 실시한다.
IX인자 억제인자를 가진 환자가 이 약에 다시 노출될 경우, 중증 과민반응이나 아나필락시스의 위험이 높아진다. 고농도 IX인자 억제인자를 가진 환자에게는 이 약의 치료가 효과를 나타내지 못할 수 있으므로 다른 치료방법을 고려해야 한다.

2) 혈전색전성 합병증 ; IX인자 제품의 사용은 혈전색전성 합병증(예, 폐색전증, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증)의 발생과 연관이 있다. 혈전색전성 합병증에 대한 잠재적 위험 때문에 간 질환이 있는 환자, 섬유소용해의 징후가 있는 환자, 수술 전후 환자, 또는 혈전 색전증 사례나 파종성혈관내응고의 위험이 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 혈전색전증 및 소모성 응고병증의 초기 징후에 대해 관찰해야 한다. 파종성혈관내응고 환자 또는 파종성혈관내응고나 혈전색전성 사례의 위험이 있는 환자는 이 약의 치료 상의 유익성과 이러한 합병증의 위험성을 신중히 비교해야 한다.

3) 실험실 검사 모니터링 ;
- IX인자의 적정 농도가 확보되고 유지되고 있음을 확인하기 위하여 one-stage 응고 분석법으로 혈장 내 IX인자 활성 수준을 모니터링 한다.
- 만약 기대한 혈장 내 IX인자 활성 수준이 확보되지 않거나 이 약의 권장 투여량으로 출혈이 조절되지 않을 경우, 억제인자의 발생여부를 확인한다. IX인자 억제인자의 존재 여부를 판정하는데 사용된 분석은 Bethesda Units(BU)로 계산되어야 한다.

금기

1) 이 약의 주성분, 부형제 성분 또는 햄스터 단백질에 과민반응의 병력이 있는 환자
2) 파종성혈관내응고(Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)가 있는 환자
3) 섬유소용해의 징후가 있는 환자

이상반응

임상시험에서 발생한 약물이상반응은 미각이상, 사지통증, 퓨린 항체 양성반응이었다.
1) 임상시험
임상시험은 매우 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율은 다른 의약품의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
임상 진행 과정에서 치료경험(IX인자 제제에 150일 이상 노출)이 있는 남성 환자 99명은, 다음과 같은 목적으로 이 약을 적어도 1번 투여 받았다; 출혈 에피소드의 억제를 위한 필요시(on-demand) 사용, 경미 또는 중증의 외과적, 치과적 또는 기타 침습성 수술의 전후 관리, 일상적 예방요법(routine prophylaxis), 약동학적 평가. 11명(11.1%)의 환자는 만 6세 미만, 12명(12.1%)은 만 6-12세 미만, 3명(3%)은 청소년(만 12세-16세 미만), 73명(73.7%)은 성인(만 16세 이상)이었다. 이 약을 투여받은 99명의 환자에게 이 약은 총 14,018회 주입되었으며, 주입횟수 중간값은 163회 (범위; 8회- 327회), 노출일 중간값은 156일(범위; 8일-316일)이었다.
99명 중 80명(80.8%)에서 총 337건의 이상사례가 보고되었다. 약물이상반응은 다음 표와 같다.

기관 분류 약물이상반응 발현 건수 N 발현 환자수 N=99,(%) 주입당 발현률 N=14,018
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
신경계 장애 미각이상 2 1(1.01%) 0.01%
근골격계 및 연결조직 장애 사지통증 1 1(1.01%) 0.01%
실험실적 검사 퓨린 항체 성반응1) 2 2(2.02%) 0.01%

1) 면역원성 참고

2) 면역원성 ; 99명 모두 스크리닝 단계, 약물동력학 시험 중 교차 연구시 이 약 및 대조약의 초회 투여 72시간 후, 이 약의 초회 투여 후 5주 및 13주, 이후 매 3개월 마다, 억제인자, IX인자에 결합하는 항체, CHO 단백질과 퓨린에 결합하는 항체를 관찰하였다. 퓨린에 대한 항체는 자사기준의 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)로 검사하였다. 1:20 또는 1:40의 역가는 확증 분석으로 검증하기에는 너무 낮은 값으로서, 상기 검증된 분석에서 판정이 불가한 것으로 간주되었다.
IX인자 중화항체가 발생한 피험자는 없었다. 21명(21.2%)에게서 한 시점 이상에서 IX인자에 대한 저역가, 비-중화항체가 관찰 되었다. 이들 21명 중 3명에서 이 약 투여 전인 스크리닝 시점에 이러한 항체가 존재하는 것으로 확인되었다. 21명 중 6명이 소아 환자였다(만 6세 미만 코호트 2명, 만 6세-12세 미만 코호트 4명). 이들 21명 중에서 임상적 이상 소견이 나타난 피험자는 없었다.
19명(19.2%)은 퓨린 항체 징후가 있었다(미확정 특이성). 이들 19명 중 5명은 이 약 투여 전인 스크리닝 시점에 항체 징후가 존재하였다. 1명은 대조약 투여 후, 이 약 투여 전에 항체 징후가 나타났다. 2명의 추가적인 피험자는 1:80의 확인된 역가가 있었으나 이후 시점에 검사했을 때 없었기 때문에 일시적인 것으로 간주되었다. 19명 중 2명은 소아였다(만 6세-12세 미만 코호트). 이 2명의 소아 피험자에서의 투여 후 항체 역가의 상승치는 2배 미만의 희석단계에서 나타났으므로, 치료와는 관련이 없는 것으로 간주되었다. 퓨링 항체 징후가 있었던 총 19명 중에서 임상적 이상 소견이 나타난 피험자는 없었다.
500명의 정상 지원자를 대상으로 한 시험에서, 임상시험에서와 동일한 분석법을 사용했을 때, 7%가 1:20 또는 1:40의 역가였고, 1.2%가 1:80-1:320 사이의 고역가 였다. 이러한 항체는 정상적인 면역계 반응의 일부로 판단된다. 현재까지 이러한 항체는 임상적 이상소견과 관련이 없었다.
항체 발생의 확인은 시험법의 민감성 및 특이성에 매우 의존적이다. 게다가 시험에서 확인된 항체(중화항체 포함)의 양성반응은 시험방법, 검체의 조작, 검체 수집 시간, 복용하는 약물, 기저질환을 포함한 여러 요인에 의해 영향을 받을 수 있다.

3) 혈전형성 ; 혈전형성 합병증이 발생한 임상적 증거는 없다. 혈전형성 지표(thrombin-antithrombin III, prothrombin fragment 1.2, D-dimer)의 범위를 벗어난 수치가 임상 시험의 약물동력학적 평가에서 확인되었으나, 이 약 또는 IX인자 제제 대조약의 혈전형성에 대해 임상적으로 관련있음을 시사하는 어떤 패턴도 나타나지 않았다.

4) 해외 시판 후 조사 ; 다음의 이상사례는 확실하지 않은 인구 규모에서 자발적으로 보고되었으므로, 확실하게 그 빈도를 추정하거나, 약물의 노출에 따른 인과관계를 규명하기는 어렵다.
면역계 장애: 과민성 (호흡곤란, 가려움증 등의 증상 포함)
피부 및 피하조직 장애: 두드러기, 발진